Преднизолон при рассеянном склерозе

Цистит

Глюкокортикоиды и кортикотропин в лечении рассеянного склероза

В 1949 году Филипп Генч (Е. Hench) сообщил об улучшении у 14 больных с ревматоидным артритом при применении соединения Е (кортизона) и кортикотропина. За открытие клинически значимого противовоспалительного эффекта стероидов доктор Генч и два биохимика Э.К. Кендалл (Е. С. Kenda11) и Т. Ричстейн (Т. Reichstein) были удостоены Нобелевской премии в области медицины и физиологии.

Следствием явилось широкое применение этих препаратов в лечении аутоиммунных заболеваний и воспалительных состояний. Первое сообщение о применении этих средств при рассеянном склерозе относится к 1950 году, когда у небольшой группы больных по открытой методике был применен адренокортикотропный гормон (АКТГ).

Хотя в этих исследованиях не удалось доказать эффективность АКТГ, состояние больных на фоне лечения улучшилось. Однако другие неконтролируемые исследования АКТГ показали, что он не оказывает существенного влияния на хроническое течение заболевания, хотя и приносит некоторую пользу, уменьшая выраженность обострений.

Аналогичным образом, испытания АКТГ при неврите зрительного нерва выявили существенное улучшение в скорости и полноте восстановления зрительной функции в течение первого месяца лечения, но отсутствие различий между группами спустя 1 год. Хотя в нескольких исследованиях, использовавших преднизолон внутрь, сообщалось об аналогичном улучшении функции после обострения, длительное применение стероидов внутрь до 2 лет не оказало влияния на прогрессирование неврологического дефекта.

В начале 1980-х годов опубликованы сообщения как об открытых, так и об слепых исследованиях, которые показали, что внутривенно вводимый преднизолон улучшает в краткосрочной перспективе состояние больных с ремиттирующим рассеянным склерозом. В рандомизированных исследованиях, сравнивавших АКТГ с внутривенным метилпреднизолоном, было показано, что последний не уступает по эффективности АКТГ, но вызывает меньше побочных эффектов.

Начальная доза внутривенного метилпреднизолона варьировала от 20 мг/кг/сут в течение 3 дней до 1 г в течение 7 дней. В результате этих сообщений интерес к глюкокортикоидной терапии вновь вырос, так как короткий курс внутривенного введения метилпреднизолона был более удобным для пациента и вызывал меньше побочных эффектов, чем лечение АКТГ.

trusted-source

Рекомендуемая доза метилпреднизолона для внутривенного ведения варьирует от 500 до 1500 мг в день. Ее вводят ежедневно однократно или дробно на протяжении 3-10 дней. Продолжительность терапии может быть укорочена при быстрой реакции или увеличена при отсутствии улучшения.

Риск осложнений при коротких курсах внутривенного метилпреднизолона минимален. Изредка возникают нарушения сердечного ритма, анафилактические реакции и эпилептические припадки. Риск этих побочных эффектов можно свести к минимуму, если проводить инфузию препарата в течение 2-3 часов. Первый курс желательно провести в условиях стационара под наблюдением опытных медицинских работников.

Другие осложнения, связанные с введением этого препарата, — малые инфекции (инфекции мочевых путей, оральный или вагинальный кандидоз), гипергликемия, желудочно-кишечные расстройства (диспепсия, гастрит, обострение язвенной болезни, острый панкреатит), психические расстройства (депрессия, эйфория, эмоциональная лабильность), гиперемия лица, нарушение вкуса, бессонница, легкое увеличение массы тела, парестезии, появление угревой сыпи.

Хорошо известен также синдром отмены стероидов, возникающий при внезапном прекращении введения высоких доз гормонов и проявляющийся миалгиями, артралгиями, утомляемостью, лихорадкой. Его можно свести к минимуму путем постепенной отмены глюкокортикоидов с помощью преднизона внутрь начиная с дозы 1 мг/кг/сут. Вместо преднизона можно использовать и нестероидные противовоспалительные препараты, например, ибупрофен.

Введение высоких доз глюкокортикоидов уменьшает количество очагов на МРТ, накапливающих гадолиний, вероятно за счет восстановления целостности гематоэнцефалического барьера. Целый ряд фармакологических свойств глюкокортикоидов могут способствовать этим эффектам. Так, глюкокортикоиды противодействуют вазодилятации, тормозя продукции ее медиаторов, включая оксид азота.

Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов может уменьшать проникновение воспалительных клеток в перивенулярные пространства головного мозга. Кроме того, глюкокортикоиды тормозят продукцию провоспалительных цитокинов, уменьшают экспрессию маркеров активации на иммунологических и эндотелиальных клетках, снижают продукцию антител.

Они также тормозят активность Т-лимфоцитов и макрофагов и уменьшают экспрессию IL-1,-2,-3, -4, -6, -10, TNFa и ИНФу. Глюкокортикоиды также тормозят экспрессию рецепторов IL-2 и, соответственно, передачу сигнала, а также экспрессию молекул ГКГ класса II на макрофагах. Кроме того, на фоне применения этих средств в большей степени ослабляется функция СD4-лимфоцитов, чем СD8-лимфоцитов.

Отделить иммуносупрессивный эффект от непосредственного противовоспалительного эффекта глюкокортикоидов при рассеянном склерозе трудно. Однако весьма примечательны результаты исследования эффективности глюкокортикоидов при неврите зрительного нерва, которое показало, что высокие дозы метилпреднизолона (в отличие от плацебо или преднизона, принимаемого внутрь) снижают риск повторного эпизода демиелинизации в течение 2 лет.

Рассеянный склероз можно вылечить

В исследовании Вeck et a1 (1992) 457 больных рандомизировали на 3 группы: одной вводили метилпреднизолон в/в в дозе 1 г/сут на протяжении 3 дней с последующим переходом на преднизон внутрь в дозе 1 мг/кг/сут в течение 11 дней. Второй группе был назначен преднизон внутрь в дозе 1 мг/кг/сут в течение 14 дней, а третьей на этот же срок было назначено плацебо.

На 15-й день проводили оценку степени восстановления зрительных функций, при этом состояние полей зрения и контрастная чувствительность (но не острота зрения) были лучше в группе больных, которым в/в вводили метилпреднизолон, чем в двух других группах. К 6-му месяцу после лечения сохранялось легкое, но клинически значимое улучшение по изучаемым показателям.

После 2 лет наблюдения выяснилось, что частота рецидивов при неврите зрительного нерва была существенно выше у больных, принимавших преднизон (27%), чем у больных, которым вводился метилпреднизолон (13%) или плацебо (15%). Из числа больных, не удовлетворявших критериям достоверного или вероятного рассеянного склероза при включении в исследование, у 13% (50 из 389) в течение 2 лет возникло второе обострение, позволявшее диагностировать это заболевание.

Риск был выше в тех случаях, когда МРТ на момент включения выявляла по меньшей мере два очага с типичными для рассеянного склероза размерами и локализацией. В этой группе риск повторной атаки был существенно ниже при внутривенном введении метилпреднизолона (16%) по сравнению с преднизоном (32%) или плацебо (36%).

Основываясь на этих результатах, внутривенное введение высоких доз метилпреднизолона можно рекомендовать для лечения обострений неврита зрительного нерва при наличии патологических изменений на МРТ, если не для увеличения скорости восстановления, то для того, чтобы отсрочить развитие клинически достоверного рассеянного склероза.

Но в последующих исследованиях сравнение назначаемых внутрь глюкокортикоидов (преднизона и метилпреднизолона) со стандартными дозами метилпреднизолона, вводимыми внутривенно, при лечении обострения, не выявило преимуществ внутривенно водимых высоких доз метилпреднизолона. Однако к результатам этого исследования следует относиться критически, поскольку применялись неэквивалентные дозы, отсутствовала контрольная группа, не было выявлено улучшения на фоне внутривенной терапии, которое было продемонстрировано в других исследованиях.

Патогенетическое лечение обострений рассеянного склероза

Гормональные препараты. АКТГ и синтетические глюкокортикоиды угнетают клеточный иммунитет, снижают уровень антител и иммуноглобулинов, тормозят фитогемагглютининовую стимуляцию лимфоцитов. Их противовоспалительное и противоотечное действие обусловлено угнетением синтеза простагландинов, реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ), снижением проницаемости сосудов и умеренной дегидратацией.

Кортикостероидная терапия показана при наличии Т-лимфопении и абсолютного или относительного В-лимфоцитоза, который характеризуется образованием противомозговых комплементсвязывающих антител. Такие сдвиги отмечаются у большинства больных при обострении процесса. Этому контингенту больных противопоказана терапия азатиоприном, циклофосфамидом, антилимфоцитарным глобулином в связи с их воздействием на Т-супрессоры, а также средствами неспецифической стимуляции В-лимфоцитов — пропермилом, зимозаном или пирогеналом.

Действие АКТГ (кортикотропин), введенного в мышцу в однократной дозе, продолжается 6—8 ч. Применяют разные методы лечения АКТГ, вводят из расчета в среднем около 1000 ЕД на 10—15-дневный курс:
1) 100 ЕД ежедневно — 1 раз внутримышечно в течение 5 дней, 100 ЕД. через 2 дня, 100 ЕД 2 раза в неделю, 100 ЕД 1 раз в неделю;

Преимущества какого-либо из методов не доказаны. Результатом коротких курсов лечения АКТГ в больших дозах является уменьшение тяжести и продолжительности обострений. Длительные курсы лечения АКТГ в больших дозах не повышают фармакотерапевтической эффективности препарата и не изменяют течения рассеянного склероза, но существенно влияют на увеличение риска осложнений (психозы, синдром Иценко—Кушинга, гипергликемия, дисменорея, гирсутизм, изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, усиленное выделение Са2 , остеопороз, патологические переломы, обострение скрытых очагов инфекции, септицемия).

Суспензия цинк-кортикотропина (синактен-депо) содержит комплекс синтетического кортикотропина (в 1 мл 20 ЕД) цинка хлорида и других ингредиентов. В отличие от АКТГ имеет постоянный состав и не содержит чужеродных белков. Синактен-депо обладает пролонгированным действием, которое начинается через 8—10 ч после внутримышечного введения и продолжается более 24 ч.

Препарат вводят по 1 мл (20 ЕД) 1 раз в день в течение недели, далее 3 раза в день по 1 мл через день и, наконец, по 0,5 мг через 3 дня или 1 раз в неделю. Побочные явления наблюдаются реже, чем при лечении АКТГ. Для их предупреждения назначают калия хлорид (0,6 г 3 раза в день), антацидные препараты. Ацетилсалициловую кислоту не применяют.

Синтетические глюкокортикоидные гормоны более активны, чем природные глюкокортикоиды, действуют в меньших дозах и меньше влияют на минеральный обмен. Так, преднизон и преднизолон в 3— 5 раз превышают активность своих природных аналогов. По активности метилпреднизолон близок к ним, но практически не обладает натрийзадерживающей способностью.

При обострениях преднизолон применяют в виде коротких курсов в течение 2—8 недель по разным программам:
1) лечение малыми дозами — 15 мг в сут. в течение 30—40 дней (многие считают, что лечение в малых дозах неэффективно);
2) лечение средними дозами — по 30—40 мг в сут. в течение 30— 50 дней;
3) лечение большими дозами 60—100 мг в сут. в течение 20— 40 дней;
4) лечение большими дозами с приемом препарата через день или 1 раз в 3 дня.

Рекомендуют прием суточной дозы утром, когда уровень собственных глюкокортикоидов у больных особенно низок. Лекарство принимают либо сразу, либо в 2 приема — до и после завтрака.

1) по 150 мг преднизолона каждые 4 ч в вену капельно и по 120 мг в сут. внутрь в течение 1 недели, по 100 мг метилпреднизолона (или по 16 мг дексаметазона в сут.) в течение 1 недели внутрь;

2) по 250 мг каждые 4 ч в вену капельно в течение 3 дней, по 120 мг в сут. внутримышечно в течение 3 дней, по 100 мг через день внутрь до конца 2-й недели курса;

3) в вену капельно через день вводят 1000 мг, 750 мг, 500 мг, 500 мг, 500 мг, 60 мг и далее при повторении вливаний через день каждую дозу уменьшают на 5 мг.

Каждая из программ лечения глюкокортикоидами предусматривает постепенное снижение суточной дозы к концу курса либо до полной отмены, либо до небольшой (5—20 мг в сут.) поддерживающей дозы. Полагают, что прием препарата через 1—2 дня менее нарушает естественный синтез гормонов и не ведет к стероидной зависимости. Применение больших доз оправдано лишь в случаях тяжелых обострений.

При легких обострениях назначают лечение короткими курсами и в меньших дозах: АКТГ — по 50 ЕД в сут. 7 дней, 25 ЕД в сут. 4 дня; 12,5 ЕД в сут. 3 дня; дексаметазон — по 8 мг в сут. 7 дней, по 4 мг в сут. 4 дня, по 2 мг в сут. 3 дня; метилпреднизолон — по 40 мг в сут. 7 дней, по 20 мг в сут. 4 дня, по 10 мг в сут. 3 дня.

Риск серьезных осложнений (менингиты и арахноидиты) позволяет считать оправданным эндолюмбальное введение глюкокортикоидов лишь при быстром прогрессирующем течении спинальной формы заболевания, причем целесообразно вводить гормон вместе с цитозиарабинозидом (цитарабин вводят по 20 мг/м2 1 раз в 3 дня в течение недели).

Обменное переливание плазмы (ОПП, плазмаферез) проводят с целью удаления из циркулирующей крови иммуноглобулинов, комплексов антиген-антитело, компонентов комплемента и «белков острой фазы». Процедура заключается в извлечении крови больного, разделении плазмы и клеток путем центрифугирования. Плазма, содержащая большую часть лимфоцитов, замещается адекватным объемом плазмозаменителей, например 4% раствором альбумина, свежезамороженной плазмой или плазмой донора.

В процессе одной операции заменяется около 10% объема плазмы. В зависимости от переносимости ОПП повторяют через 2—10 дней от 3 до 10 раз. Улучшение отмечают у 25—30% больных с обострением PC, протекающего по ремиттирующему типу, как правило, при небольшой длительности заболевания (до 3 лет). Возможность предупреждения с помощью ОПП последующих обострений не доказана.

Лимфоцнтоферез (лейкоферез) осуществляется путем последовательного центрифугирования извлеченной крови. При этом отделяются и удаляются лимфоциты — посредники иммунопатологических реакций, а остальное компоненты крови возвращаются больному. В течение первого месяца лечения при хорошей переносимости лимфоцитоферез повторяют до 2 раз в неделю, далее 1 раз в 3— 4 недели в течение 6—12 мес. в зависимости от эффекта. Метод изучен недостаточно и не рекомендуется для широкого применения.

Рассеянный склероз: симптомы

В последние годы для лечения PC предложены а- и в-ннтерфероны (АИ и БИ). Они оказывают иммуномодулирующее действие, предупреждают возникновение и облегчают течение воспалительных, в том числе вирусных заболеваний, способных вызвать обострение PC. Человеческий и рекомбинантный АИ применяют в дозе 2 000 000—5 000 000 ЕД подкожно или внутримышечно по разным программам в течение 1—2 лет.

Только в одном исследовании показано, что при введении АИ в мышцу в большем числе случаев снижалась частота обострений PC, чем при применении плацебо, но только в тех случаях, когда после предыдущих обострений PC наступали довольно полные ремиссии. Побочные эффекты: повышение температуры, недомогание, тошнота, артралгия, выпадение волос, гранулоцитопения, депрессия. В связи с этим у 25% больных приходится прекращать лечение.

Применение БИ эндолюмбально в дозе 1 000 000 ЕД в течение 6 мес. (с постепенным увеличением интервала между пункциями от 1 недели до 1 мес) также не изменяет течения PC по сравнению с таковым в контрольной группе.

Учитывая риск осложнений (менингит), длительное эндолюмбальное применение БИ считают неоправданным, у-интерферон ухудшает течение PC, поэтому в этих случаях от его применения следует отказаться, у-глобулин при лечении PC не эффективен. Однако было установлено, что очищенный концентрированный препарат для внутривенных инъекций — интраглобин при лечении в течение года (1 инъекция в 2 мес) снижает частоту и тяжесть обострений

Для коррекции нарушений гемостаза рекомендуют внутривенные капельные вливания 5% раствора ЭАКК на изотоническом растворе натрия хлорида по 100 мл (5 вливаний на курс) или трасилола (контрикал) по 50 000 ЕД на изотоническом растворе натрия хлорида (5—7 вливаний через день капельно) в сочетании с ежедневными инъекциями гепарина по 5000 ЕД под кожу живота 3 раза в день в течение 10—12 дней. В качестве антиагреганта применяют дипиридамол, а для улучшения реологических свойств крови — пентоксифиллин.

Комплексное лечение больных с обострениями PC проводят в тех случаях, когда эффективность кортикостероидной терапии при предыдущих курсах оказалась недостаточной. Кортикостероидную терапию дополняют плазмаферезом, средствами, нормализующими гемостаз, тормозящими активацию ПОЛ (а-токоферола ацетат, аскорбиновая кислота, рутин, глутаминовая кислота), антиаллергическими препаратами (димедрол, супрастин), витаминами группы В, средствами симптоматической терапии.

Хроническая иммуносупрессия в лечении рассеянного склероза

[1], [2], [3], [4]

Цитотоксические препараты используются для индукции длительной ремиссии у больных с быстро прогрессирующим рассеянным склерозом. Лучше всего изучена эффективность при рассеянном склерозе циклофосфамида — алкилирующего препарата, разработанного более 40 лет назад для лечения онкологических заболеваний.

Циклофосфамид оказывает дозозависимый цитотоксический эффект на лейкоциты и другие быстро делящиеся клетки. Первоначально численность лимфоцитов снижается больше, чем численность гранулоцитов, тогда как более высокие дозы влияют на оба типа клеток. В дозе менее 600 мг/м2 число В-клеток уменьшается в большей степени, чем число Т-клеток, причем на СD8-лимфоциты препарат влияет в большей степени, чем на СD-клетки.

Более высокие дозы в равной степени влияют на оба типа Т-клеток. Временная стабилизация до 1 года у больных с быстро прогрессирующим заболеванием обеспечивается внутривенным введением высоких доз циклофосфамида (400-500 мг в день в течение 10-14 дней), при этом число лейкоцитов снижается на 900-2000 клеток в 1 мм3.

В этих исследованиях не удалось сохранить слепой характер из-за неожиданного развития алопеции у больных, которым вводился циклофосфамид. Возобновление прогрессирования через 1 год отмечено у 2/3 интенсивно леченых больных, что потребовало повторной индукции ремиссии с помощью высоких доз циклофосфамида или ежемесячного однократного («бустерного») введения в дозе 1 мг.

Другие исследования подтвердили эффективность поддерживающих схем циклофосфамида, назначаемых первично или после индукционной схемы у больных с вторично прогрессирующим или ремиттирующим течением. Ежемесячное «бустерное» введение циклофосфамида после проведения индукционной схемы может значительно (до 2,5 лет) отсрочить момент появления резистентности к лечению у больных моложе 40 лет с вторично прогрессирующим рассеянным склерозом.

Однако применение препарата существенно ограничено его побочными эффектами, включающими тошноту, рвоту, алопецию, геморрагический цистит. В настоящее время циклофосфамид применяют у небольшой части больных молодого возраста, способных к самостоятельному передвижению, у которых заболевание резистентно к другим методам лечения и продолжает прогрессировать.

Кладрибин (2-хлордезоксиаденозин) — пуриновый аналог, резистентный к дезаминированию, осуществляемому аденозиндезаминазой. Кладрибин оказывает селективное токсическое действие на делящиеся и покоящиеся лимфоциты, влияя на шунтовой путь, преимущественно используемый этими клетками. Однократный курс лечения может индуцировать лимфопению, сохраняющуюся до 1 года.

Хотя в одном из двойных слепых перекрестных исследований было показано, что после применения препарата происходит стабилизация состояния у больных с быстро прогрессирующим заболеванием, эти результаты не были воспроизведены у больных с первично или вторично прогрессирующим рассеянным склерозом. Кладрибин способен угнетать функцию костного мозга, влияя на формирование всех элементов крови.

Митоксантрон — антраценедионовый противоопухолевый препарат, тормозящий синтез ДНК и РНК. Эффективность препарата исследована как при ремиттирующем, так и при вторично прогрессирующем рассеянном склерозе, при этом опробованы дозы 12 мг/м2 и 5 мг/м2, вводимые внутривенно каждые 3 месяца в течение 2 лет.

Результаты показывают, что в сравнении с плацебо более высокая доза митоксантрона приводит к существенному уменьшению частоты обострений и числа новых активных очагов на МРТ, а также снижает скорость накопления неврологического дефекта. В целом, митоксантрон хорошо переносится. Тем не менее, особую озабоченность вызывает его способность оказывать кардиотоксический эффект, из-за чего суммарную дозу митоксантрона, получаемую в течению жизни, рекомендуется ограничивать.

В связи с этим постоянное ежеквартальное введение препарата в дозе 12 мг/м2 может продолжаться не более 2-3 лет. В настоящее время препарат одобрен к применению у больных как с ремиттирующим рассеянном склерозе (при наличии тенденции к прогрессированию и неэффективности иных средств), так и при вторично прогрессирующем рассеянном склерозе.

Необходимость длительного лечения рассеянного склероза заставляет исследовать и использовать другие иммуносупрессивные средства, которые были бы более безопасными при длительном введении. Поскольку в исследованиях было показано, что некоторые из этих средств оказывали частичный эффект и несколько замедляли прогрессирование заболевания, они по-прежнему используются у определенной части больных.

Азатиоприн

Азатиоприн — пуриновый антагонист, который превращается в свой активный метаболит 6-меркаптопурин в стенке кишечника, печени и эритроцитах. Препарат главным образом используют для предупреждения отторжения аллотрансплантата, для подавления реакции пересаженной ткани против хозяина, а также в лечении ревматоидного артрита, резистентного к другим методам лечения.

6-меркаптопурин тормозит активность ферментов, обеспечивающих продукцию пурина, что приводит к истощению клеточных запасов пурина и подавлению синтеза ДНК и РНК. В результате препарат оказывает отставленное токсическое действие на лейкоциты, которое относительно избирательно в отношении реплицирующихся клеток, реагирующих на антигены.

При неврологических заболеваниях азатиоприн особенно широко используется при миастении и рассеянном склерозе в дозах от 2,0 до 3,0 мг/кг/сут. Тем не менее, у больных с рассеянным склерозом показан лишь ограниченный терапевтический эффект препарата. В 3-летнем двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном Вritish and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group (1988), включавшем 354 больных, было показано, что на фоне лечения средняя оценка по EEDS снизилась на 0,62 балла, тогда как на фоне применения плацебо — на 0,8 балла.

Некоторое уменьшение средней частоты обострений с 2,5 до 2,2 не было статистически достоверным. В другом исследовании было показано умеренное снижение частоты обострений, которое было более выражено на втором году лечения. Обширный метаанализ проведенных слепых исследований азатиоприна подтвердил небольшие различия в пользу больных, лечившихся азатиоприном, которые проявляются лишь на втором и третьем годах терапии.

При лечении азатиоприном существует минимальный долговременный риск, связанный с некоторым повышением вероятности развития онкологических заболеваний, однако он обнаруживается только в том случае, когда длительность лечения превышает 5 лет. Побочное действие на желудочно-кишечный тракт может привести к мукозиту, проявления которого (при их небольшой выраженности) можно ослабить путем снижения дозы или приема препарата во время еды.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Циклоспорин

Зрение

Циклоспорин А выделен из почвенного грибка Tolypocladium inflatum. Он блокирует пролиферацию аутореактивных Т-лимфоцитов, оказывая тормозящее влияние на пути передачи сигналов, эффективен в предупреждении реакции отторжения трансплантата при пересадке органов и улучшает исходы трансплантации аллогенного костного мозга.

Циклоспорин связывается с внутриклеточными иммунофилиновыми рецепторами и действует на кальневрин, серинтреонинфосфатазу. Введение циклоспорина больным с быстро прогрессирующим рассеянным склерозом в дозах, достаточных для поддержания его концентрации в крови на уровне 310-430 нг/мл, в течение 2 лет привело к статистически достоверному, но умеренному уменьшению выраженности функционального дефекта и позволило отсрочить момент, когда больной оказывался прикованным к инвалидной коляске.

Однако по ходу исследования из него выпало значительное количество больных, как из группы, принимавших циклоспорин (44%), так и из группы, принимавших плацебо (33%). Первоначальная доза составила 6 мг/кг/сут, в последующем ее корригировали таким образом, чтобы уровень креатинина в сыворотке не повышался более чем в 1,5 раза от исходного уровня.

Нефротоксичность и артериальная гипертензия — два наиболее частых осложнения, которые требовали отмены препарата. В другом 2-летнем рандомизированном двойном слепом исследовании был показан благоприятный эффект препарата на скорость прогрессирования рассеянного склероза, частоту его обострений и тяжесть функционального дефекта.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Метотрексат

Прием внутрь малых доз метотрексата зарекомендовал себя как эффективный, относительно нетоксичный метод лечения различных воспалительных заболеваний, прежде всего ревматоидного артрита и псориаза. Метотрексат, являющийся антагонистом фолиевой кислоты, тормозит различные биохимические реакции, влияя на синтез белков, ДНК, РНК.

Механизм действия метотрексата при рассеянном склерозе остается неизвестным, однако установлено, что препарат тормозит активность IL-6, снижает уровень рецепторов IL-2 и TNFa, оказывает антипролиферативное действие на мононуклеарные клетки. При ремиттирующем рассеянном склерозе на фоне применения метотрексата отмечается существенное уменьшение частоты обострений.

Однако в 18-месячном исследовании не удалось продемонстрировать эффективность препарата при вторично прогрессирующем течении. В крупном рандомизированном двойном слепом исследовании, включавшем 60 больных с вторично прогрессирующим заболеванием, малые дозы метотрексата (7,5 мг в неделю) не предупреждали ухудшение способности к передвижению, но способствовали сохранению функции верхних конечностей.

Другие виды терапии и симптоматическое лечение

Как действует рассеянный склероз

Тотальное облучение лимфатических узлов используется для лечения как злокачественных новообразований, так и аутоиммунных заболеваний, включая лимфогранулематоз и ревматоидный артрит, резистентный к другим методам лечения. Кроме того, этот метод удлиняет срок выживания трансплантата при пересадке органов и вызывает длительную иммуносупрессию с абсолютным снижением численности лимфоцитов.

В двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (в контрольной группе облучение имитировали) было показано, что тотальное облучение лимфатических улов в дозе 1980 c1p в течение 2 недель замедляет прогрессирование заболевания. Эффект коррелировал со степенью лимфопении и пролонгировался назначением малых доз глюкокортикоидов.

Плазмаферез

Имеются сообщения о способности плазмафереза стабилизировать состояние больных с молниеносными формами демиелинизации ЦНС, включая острый рассеянный энцефаломиелит. У больных с рассеянным склерозом плазмаферез в комбинации с АКТГ и циклофосфамидом ускорял восстановление у больных с ремиттирующей формой рассеянного склероза, однако, спустя год, существенного клинического эффекта отметить не удалось.

В двойном слепом рандомизированном исследовании было показано, что при ежемесячном введении в дозе 0,2 г/кг в течение 2 лет внутривенный иммуноглобулин способен уменьшать частоту обострений и тяжесть неврологического дефекта у больных с ремиттирующим рассеянным склерозом. Однако эти результаты нуждаются в подтверждении.

Как и плазмаферез, иммуноглобулин используется для стабилизации состояния больных с ОРЭМ и молниеносными формами рассеянного склероза. В настоящее время проводятся испытания препарата при лечении резистентных форм неврита зрительного нерва и вторично прогрессирующего рассеянного склероза. В целом место внутривенного иммуноглобулина в лечении рассеянного склероза, а также оптимальная схема его применения остаются неясными.

Глатирамера ацетат

Глатирамера ацетат, ранее называемый кополимером, разрешен к применению у больных с ремиттирующим рассеянным склерозом в 1996 г. Препарат вводится подкожно ежедневно в дозе 20 мг. Уровень вещества в крови не поддается определению. Препарат представляет собой смесь синтетических полипептидов, состоящих из уксуснокислых солей четырех L-аминокислот — глутамина, аланина, тирозина и лизина.

После инъекции глатирамера ацетат быстро распадается на более мелкие фрагменты. Препарат применяется для снижения частоты обострений у больных с ремиттирующим рассеянным склерозом. В основном клиническом испытании III фазы глатирамера ацетат уменьшал частоту обострений на треть. Более выраженное снижение частоты обострений отмечалось у больных с минимальным или легким функциональным дефектом.

В месте инъекции могут возникать легкие кожные реакции, в том числе эритема или отек. Хотя препарат редко вызывает системные побочные эффекты, его применение может быть ограничено у больных, испытывающих «вазогенные» реакции сразу после введения. По степени безопасности при беременности препарат отнесен к категории С, что указывает на отсутствие осложнений при его введении беременным животным, тогда как интерфероны отнесены к категории В. Следовательно, при перспективе беременности из иммуномодулирующих средств предпочтение следует отдать именно глатирамера ацетату.

Глатирамера ацетат — один из серии препаратов, разработанных в Вейцмановском институте в начале 1970-х годов для исследования экспериментального аллергического энцефаломиелита. Он содержит аминокислоты, которые в большом количестве представлены в основном белке миелина. Однако вместо того, чтобы вызывать ЭАЭ, вещество предупреждало его развитие у целого ряда лабораторных животных, которым вводили вытяжку белого вещества или основной белок миелина с полным адъювантом Фрейнда.

Результаты основного исследования воспроизвели данные более раннего плацебо-контролируемого исследования, выявившего достоверное снижение частоты обострений и увеличение доли больных без обострений. Однако в двухцентровом исследовании не удалось выявить достоверного замедления нарастания функционального дефекта при вторично прогрессирующем рассеянном склерозе, хотя в одном из центров был отмечен легкий, но статистически значимый эффект.

Основное исследование III фазы было выполнено на 251 больном в 11 центрах и выявило, что на фоне введение глатирамера ацетата отмечается существенное снижение частоты обострений, увеличение доли больных без обострений, удлинение времени до возникновения первого обострения у больных. О способности препарата замедлять прогрессирование неврологического дефекта косвенно свидетельствовало то, что у более значительной части больных, лечившихся плацебо, отмечено ухудшение по EDSS на 1 пункт и более и что у более значительной части больных, лечившихся активным препаратом, оценка по EDSS улучшилась на 1 балл и более.

Однако процент больных, у которых состояние не ухудшалось, в обеих группах был примерно одинаков. Побочные эффекты при лечении глатирамера ацетатом в целом были минимальными, по сравнению с таковыми при лечении интерферонами. Тем не менее, у 15% больных отмечена преходящая реакция, характеризующаяся приливом, ощущением сдавления грудной клетки, сердцебиением, тревогой, одышкой.

Исследования показали, что применение диеты, обогащенной растительными маслами, а также рыбьим жиром, в котором содержатся эйкозапентаеновая и дейкозагексаеновые кислоты, способствует уменьшению частоты и тяжести обострений PC. Для коррекции нарушения гемостаза назначают ГБО (100% 02, 2ата, 90 мин, ежедневно в течение 3 недель).

Основными способами борьбы с патологической утомляемостью являются соблюдение индивидуальной программы двигательной активности на работе и в быту, дозированная лечебная гимнастика, чередование нагрузки и отдыха, обтирание тела прохладной водой, кондиционирование воздуха в условиях жаркого климата. Из лекарственных средств рекомендуют амантадин (мидантан), который эффективен в 50% случаев, а также блокатор калиевых каналов 4-аминопиридин (амиридин).

Для уменьшения тремора назначают витамин В6, клоназепам, гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид), в-блокаторы. Лекарственное лечение при пирамидной мышечной спастичности представлено ранее. При ликвидации тяжелых некупирующихся ночных мышечных спазмов иногда прибегают к разрушающим операциям на нервных корешках, периферических нервах и спинном мозге.

Обычно эти операции производят у «прикованных к постели» больных, чтобы обеспечить лучшие условия для ухода. Перевести спастическую форму парапареза в вялую можно путем эндолюмбального введения фенола или спирта. Однако любые типы разрушительных воздействий нередко вызывают необратимые нарушения функций тазовых органов, а у мужчин и импотенцию.

Мышечно-скелетные боли, обусловленные дисбалансом тонуса разных групп мышц, неправильными позными установками, контрактурами, купируют ацетилсалициловой кислотой или ацетаминофеном. У некоторых больных прием НСПВС, в частности индометацина, может привести к ухудшению неврологической симптоматики. Хронические некупирующиеся боли связывают с вовлечением в патологический процесс центральных систем ноцицепции. В таких случаях применяют амитриптилин или ингибиторы МАО, кодеин и ацетилсалициловую кислоту.

В коррекции эмоциональной лабильности большую роль играет оптимальный психологический микроклимат. Из лекарственных средств применяют транквилизаторы и антидепрессанты. Снижение памяти и интеллекта в определенной степени можно уменьшить, проводя повторные курсы лечения ноотропными препаратами.

Шток В.Н.

Шток В.Н.

Спастичность

Спастичность возникает в результате поражения центральных двигательных нейронов и устранения их тормозного влияния на сегментарный аппарат спинного мозга, через который замыкаются рефлекторные дуги. Обычно она вызвана повреждением нисходящих пирамидных трактов. Поражение пирамидных трактов — наиболее частая причина двигательных расстройств при рассеянном склерозе.

Оно проявляется слабостью конечностей, повышением мышечного тонуса, мышечными спазмами в верхних и особенно в нижних конечностях. При умеренно выраженной спастичности затрудняются движения в суставах. Чаще всего наблюдаются разгибательные спазмы, сопровождающиеся сокращением четырехглавой мышцы бедра и разгибанием голени.

Сетчатка поможет отследить развитие рассеянного склероза

Сгибательные спазмы со сгибанием в коленном суставе обычно имеют болезненный характер и особенно трудно поддаются лечению. При грубом нарушении движений в конечностях могут развиваться контрактуры в суставах. Спастичность может усиливаться при лихорадке, мочевой инфекции, а в некоторых случаях и при лечении ИНФбета.

Баклофен. Баклофен — аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), являющейся основным тормозным нейромедиатором в спинном и головном мозге. Баклофен тормозит как моносинаптические, так и полисинаптические спинальные рефлексы, а также может оказывать некоторое влияние и на супраспинальные структуры. Его дозу главным образом ограничивает угнетающее действие на ЦНС, которое может проявиться сонливостью или спутанностью сознания.

Дозу препарата ограничивают и другие побочные эффекты, например, запоры и задержка мочи. После приема внутрь концентрация препарата в крови достигает пика через 2-3 ч, период полуэлиминации составляет 2,5-4 ч. 70-80% препарата экскретируется с мочой в неизмененном виде. Лечение начинают с дозы 5-10 мг на ночь, а затем ее постепенно повышают, переходя на 3-4-кратный прием.

В некоторых случаях эффективная доза составляет 100-120 мг и более. В тяжелых случаях, когда максимальные дозы, назначаемые внутрь, не приносят достаточного эффекта, возможно интратекальное (эндолюмбальное) введение баклофена с помощью имплантированного насоса, позволяющего контролировать скорость поступления препарата.

Другое агонисты ГАМК. Диазепам или клоназепам можно использовать для усиления эффекта баклофена, особенно для уменьшения ночных мышечных спазмов, хотя они оказывают более выраженное угнетающее действие на ЦНС, чем баклофен. Клоназепам обладает наиболее длительным действием (до 12 часов) и может применяться в дозе 0,5-1,0 мг 1-2 раза в день. Диазепам назначают в дозе 2 и 10 мг до 3 раз в день.

Тизанидин. Тизанидин — агонист альфа2-адренорецепторов, действующий главным образом на полисинаптические (но не моносинаптические) спинальные рефлексы. После приема внутрь концентрация препарата в сыворотке достигает пика через 1,5 часа, а период полуэлиминации составляет 2,5 часа. При приеме внутрь биодоступность составляет 40% (вследствие метаболизма первого пассажа через печень).

Хотя гипотензивная активность тизанидина в 10-15 раз ниже, чем у клонипина, она может проявиться после приема 8 мг препарата. Ввиду возможного гепатотоксического эффекта рекомендуется исследовать уровень аминотрансфераз через 1, 3, 6 месяцев после начала приема препарата и далее с определенной периодичностью.

Другое препараты, используемые для лечения спастичности. Дантролен показан у больных с резко выраженной спастичностью при неэффективности других средств. Возможность тяжелого повреждения печени и других побочных эффектов ограничивает его применение при рассеянном склерозе. Пароксизмальные спазмы верхних и нижних конечностей могут ослабляться под влиянием антиконвульсантов, в том числе карбамазепина, фенитоина или вальпроевой кислоты.

Дисфункция тазовых органов

Нарушение мочеиспускания — один из наиболее частых симптомов при рассеянном склерозе. Иногда выраженное нарушение мочеиспускания отмечается в тех случаях, когда остальные проявления заболевания бывают легкими. Гиперрефлекторный мочевой пузырь характеризуется снижением функциональной емкости вследствие расторможенных сокращений детрузора.

В этом случае эффективны холинолитические средства, расслабляющие мышцу мочевого пузыря, например, оксибутинин, толтерадин или трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин или амитриптилин. Оксибутинина гидрохлорид назначают в дозе 5-10 мг 2-4 раза в день, толтерадин — в дозе 1-2 мг 2 раза в день, трициклические антидепрессанты вначале применяют в дозе 25-50 мг на ночь, затем ее постепенно повышают до получения необходимого эффекта.

Гиосциамина сульфат — алкалоид белладонны с холинолитической активностью. Его назначают в дозе 0,125 мг каждые 4 ч. Гиосциамин выпускается и в лекарственной форме с замедленным высвобождением, которую назначают по 0,375 мг 2 раза в день.

Альтернативой холинолитикам или дополнением к ним может служить вазопрессин, который также помогает при учащенном мочеиспускании. Его используют в форме назального спрея, который назначают один раз в день — вечером или утром. Применяют также пропантелина бромид или дицикломина гидрохлорид.

Нарушение опорожнения мочевого пузыря может возникать вследствие слабых сокращений детрузора или вследствие того, что сокращения детрузора происходят на фоне замкнутого наружного сфинктера (диссинергия детрузора и наружного сфинктера). При слабости детрузора наиболее эффективна перемежающаяся катетеризация, предупреждающая накопление большого объема остаточной мочи, но могут быть полезны и холинергические препараты, например, бетанехол.

Нарушение функции кишечника может проявляться запорами, поносом или недержанием мочи. Препараты с холинолитическим действием, применяющиеся для лечения спастичности, нарушений мочеиспускания или депрессии, могут усиливать уже имеющуюся тенденцию к запорам. При запорах рекомендуют диету с высоким содержанием пищевых волокон, а также применение слабительных.

Преднизолон при рассеянном склерозе

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Оцените статью
Все про антибиотики
Adblock detector