Антибиотики кратко фармакология — Антибиотики

Укусы

Основная концепция

Подавление жизнедеятельности микроорганизмов – возбудителей инфекционных болезней способствует выздоровлению.

-не оказывая существенного токсического воздействия на макроорганизм

-действие на определённые виды бактерий

Полусинтетические пенициллины

Существует 5 семейств транспортных систем (эффлюксных помп)

Первичная функция эффлюксных помп вероятно

как

не связана с устойчивостью к антибиотикам

вижны

Наиболее вероятно – участие в защите от

неблагоприятных факторов внешней среды

вном

Устойчивость энтеробактерий к желчи

Оксациллин — Антистафилококковый пенициллин

Активен в отношении МSSA (OSSA) — метициллин (оксациллин) –чувствительных

S. aureus, т.к. устойчив к действию пенициллиназы (из группы β-лактамаз), которую продуцируют 80- 90% штаммов S. aureus.

Показан для лечения стафилококковой инфекции, вызванной МSSA (OSSA).

Следует учитывать: в стационарах (ОРИТ) распространены штаммы S. Aureus резистентные к метициллину (оксациллину) – MRSA.

Антибиотики кратко фармакология - Антибиотики

Ампициллин

-Г (-) бактерии: E. Coli, сальмонеллы, H. influenzae.

-более активен в отношении энтерококков E. Fаecalis. Амоксициллин

•Производное ампициллина с улучшенной кинетикой при приёме внутрь. Ведущий пероральный антибиотик.

•Лучше действует на S. pneumoniae, H. pylori.

•Не активны против Г (-) возбудителей нозокомиальных инфекций: синегнойная палочка – P. aeruginosa, Klebsiella, PRSA – разрушаются β-лактамазами.

•Инфекции ВДП: острый средний отит, синусит.

•Инфекции НДП: внебольничная пневмония.

•Эрадикация H. pylori. (Амо)

Антибиотики кратко фармакология - Антибиотики

•Инфекции желчевыводящих путей (АМП)

•Сальмонеллёз (АМП)

•Бактериальный менингит (АМП)

•Диспепсические расстройства.

•Ампициллиновая сыпь – 5-10%.

•Нарушения кишечной микрофлоры.

1.Карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин.

2.Уреидопенициллины: азлоциллин, пиперациллин.

Пиперациллин {amp}gt; Тикарциллин = Азлоциллин

{amp}gt; Карбенициллин.

•Обязательно в комбинации с аминогликозидами II – III поколения или Ципрофлоксацином.

Антисинегнойные

1. Бензилпенициллин
натриевая
и калиевая соль (пенициллинG)

Антибиотики кратко фармакология - Антибиотики

вводится в/м,
в/в, в различные полости; калиевая соль
только в/м.

Длительность
действия 3-4 часа, поэтому назначается
6 раз в

Сутки. У детей
2-4 раза в сутки.

2. Прокаинпенициллин
(новокаиновая
соль пенициллинG)

вводится в/м

3.Феноксиметилпенициллин
(пенициллин
V,
пенициллин Фау) – назначают внутрь
(кислотоустойчивый), его назначают
при нетя- желом течении заболевания
3-4 раза в сутки за 30-60 минут до еды

4. Бициллин
— это
пролонгированные (дюрантные) препараты

Бицилиин 1
(бензатинпенициллин) — вводится в/м 1
раз в неделю

Бицилиин 3
(комбинация калиевой и новокаиновой
солей бензилпенициллина и бициллина
1) — вводится в/м 1 раз в неделю

Бицилиин 5
(комбинация новокаиновой соли
бензилпенициллина и бициллина 1) —
вводится в/м 1 раз в 2 недели, 1 раз в месяц.

Это АБ узкого
спектра действия, влияющие в основном
на Гр( ) флору(бактерии и кокки,
пневмококки,стрептококки), и Гр(-) из
рода Нейссерия (менингококки, гонококки).

Антибиотики кратко фармакология

Природные
пенициллины наименее токсичные АБ, но
на них часто бывают аллергические
реакции, распространяющиеся на всю
группу. При использовании бициллина
возможно появление инфильтратов и
развитие эмболии при попадании в кровь.

Полусинтетические

1. Антистафилококковые
(оксациллин,
клоксациллин) —

резистентные
(устойчивые) к
пенициллиназе
стафилококка,

поэтому являются
препаратами выбора при стафилококковых

инфекциях спектр
действия у них такой же как у естественных
пенициллинов, но наибольшая активность
проявляется в отношении стафилококков.
Вводятся в/м, в/в. Внутрь за 1-15 часа до
еды.2.
2. 2.

Ампиокс —
(ампициллин оксациллин)

Аугментин(амоксиклав)
— амоксициллин клавулановая кислота
(ингибитор В-лактамаз) .

Назначают
ампициллин в/в, в/м, внутрь за 1 -1,5 до
еды 4-6 раз

Амоксициллин
(амосин) внутрь 0,5 -1,0 3 раза

(флемоксин солютаб
–модифицированная форма амоксициллина).

Амоксициллин
малотоксичный, ампициллин может вызывать
сыпь и псевдомембранозный колит,
поэтому назначают только парентерально

3. Антисинегнойные
— АБ широкого
спектра, в спектр их действия

включается и
синегнойная палочка, поэтому их
называют

Антибиотики кратко фармакология - Антибиотики

антисинегнойные.
Они высокоактивны в отношении многих
Гр( ) и Гр(-), но особенно синегнойной
палочки, но они разрушаются пенициллиназой
и настафилококки
не действуют.

Карбоксипенициллины
(карбенециллин, тикарциллин)

парентерально
4 раза в сутки

Уреидопенициллины
(азлоциллин,
пиперациллин) парентерально 3

раза в сутки

Побочные
эффекты

1. Аллергические
реакции

2.Нейротоксичность

3. Гематотоксичность
( лейкопения, тромбоцитопения)

4. Дисбактериоз

Цефалоспорины

ЦС получены из
грибов вида Cephalosporinum,
которые продуцируют АБ, близкие к
пенициллинам. По сравнению с пенициллинами
имеют более широкий спектр действия,
более длительный Т1/2, более устойчивы
к В-лактамазам, реже дают аллергические
реакции, но более дорогие.

Механизм действия:
нарушают образование микробной стенки.
Оказывают бактерицидное действие.
Обладают широким спектром действия,
устойчивы к В-лактамазам стафилококков
(1,2) и Гр(-) бактерий 3,4).

Предиктор эффективности терапии АБ

•На долю АБ приходится 3-25% от общих назначений ЛС

Антибиотики кратко фармакология - Антибиотики

•Затраты на проведение антимикробной терапии составляют до 30% бюджета лечебных учреждений,

•50-60% от этой суммы приходится на долю АБ препаратов

•это период времени, в течение которого концентрация антибиотика в плазме крови превышает МПК.

•Применение низких или субоптимальных доз антибиотиков может быть одной из основных причин селекции мультирезистентных штаммов бактерий.

Этапы развития

•«Магическая пуля» — P. Ehrlich, 1900-е

Антибиотики кратко фармакология - Антибиотики

–Препарат 606 для лечения сифилиса

Открытие пенициллина

Синтез пронтозила

A. Fleming – 1929

G. Domagk — 1935

Разработка лекарственного Препарата

Florey {amp}amp; Chaini – 1940-e

Антибиотики и смертность от инфекционных болезней в развитых странах (P. Periti , 1997)

Ван

Амп

Мокс

Гент Амк Цфт

Цип Феп Лин

Ими

Ази

Другие препараты

Антибиотики

Химиопрепараты

(природные и

(синтетические)

полусинтетические):

Вещества

Вещества не

биологического

встречающиеся в

происхождения или

живой природе

продукты их

химической

модификации

•Оксазолидиноны

Орита

Пенемы

Карбапенемы

Фаропенем

Этрапенем

Далба

Дорипенем

Тела

•Тетрациклины

Антибиотики кратко фармакология - Антибиотики

•Рифампин

•Ко-тримоксазол

•Фузидиевая к-та

•Хлорамфеникол

•Нитрофураны

Чувствительность микроорганизмов

•Патогенность — способность микроорганизмов вызывать инфекционное заболевание у человека

•Вирулентность — степень патогенности

•Метаболическая активность — продуцирование бактериями активных веществ (экзотоксинов, ферментов и т.д.)

•Инвазивность — способность микроорганизмов преодолевать защитные барьеры

Чувствительные

рост возбудителей прекращается при терапевтических концентрациях АБ.

Умеренно чувствительные

для угнетения роста микроорганизмов требуются максимальные дозы АБ.

•Устойчивые (резистентные) бактериостатический эффект может быть достигнут только in vitro при токсичных для человека концентрациях.

•In vitro – бактериостатик

•In vivo – бактерицидное действие

–Подавление продукции бактериями факторов вирулентности

Антибиотики — это группа лекарственных средств, которые способны угнетать рост и развитие живых клеток. Наиболее часто их используют для лечения инфекционных процессов, вызванных различными штаммами бактерий. Первый препарат был обнаружен в 1928 году британским бактериологом Александром Флемингом.

Антибиотики кратко фармакология - Антибиотики

Однако, некоторые антибиотики также назначают при онкологических патологиях, как компонент комбинированной химиотерапии. На вирусы эта группа лекарственных средств практически не действует, за исключением некоторых тетрациклинов.

В современной фармакологии термин «антибиотики» все чаще заменяется «антибактериальными препаратами».

Первыми синтезировали лекарственные средства из группы пенициллинов. Они помогли существенно снизить летальность таких заболеваний, как пневмония, сепсис, менингит, гангрена и сифилис. Со временем из-за активного использования антибиотиков у многих микроорганизмов начала возникать стойкость к ним. Поэтому важной задачей стал поиск новых групп антибактериальных препаратов.

Основной фармакологической классификации антибактериальных препаратов является разделение за действием на микроорганизмы. За этой характеристикой различают две группы антибиотиков:

  • бактерицидные — лекарственные средства вызывают гибель и лизис микроорганизмов. Это действие обусловлено способностью антибиотиков ингибировать синтез мембран или подавлять продукцию компонентов ДНК. Данным свойством владеют пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны, карбапенемы, монобактамы, гликопептиды и фосфомицин.
  • бактериостатические — антибиотики способны угнетать синтез белков микробными клетками, что делает невозможным их размножение. Как результат, ограничивается дальнейшее развитие патологического процесса. Это действие характерно для тетрациклинов, макролидов, аминогликозидов, линкозаминов и аминогликозидов.

За спектром действия различают также две группы антибиотиков:

  • с широким — препарат можно использовать для лечения патологий, вызванных большим числом микроорганизмов;
  • с узким — медикамент влияет на отдельные штаммы и виды бактерий.

Еще существует классификация антибактериальных препаратов по их происхождению:

  • природные — получают из живых организмов;
  • полусинтетические антибиотики являются модифицированными молекулами природных аналогов;
  • синтетические — их производят полностью искусственно в специализированных лабораториях.

Описание различных групп антибиотиков

Генетическая организация детерминант устойчивости к гликопептидам

•МПК (Минимальная подавляющая концентрация) — наименьшая концентрация АБ, способная подавить видимый рост микроорганизма in vitro (мкг/мл или мг/л).

•МПК 50 — минимальная подавляющая концентрация АБ для 50% исследованных штаммов (мкг/мл или мг/л).

•МПК 90 — минимальная подавляющая концентрация АБ для 90% исследованных штаммов (мкг/мл или мг/л).

Плазмидная локализация

•VRSA – Vancomycin Resistant Staphylococcus aureus

•VISA – Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus

•hVISA – hetero- Vancomycin Intermediate

Staphylococcus aureus

Методы

•Серийных разведений

–В агаре

–В бульоне

•Макровариант

•Микровариант

Антибиотики кратко фармакология - Антибиотики

–По количеству концентраций

«Длинный ряд»

По пограничным концентрациям

–По способу регистрации роста

Визуально

Антибиотики кратко фармакология - Антибиотики

Спектрофотометрически

По ферментативной активности

•Диффузионные

–Диско-диффузионный

–Е-тест

Опрос 192 стационаров Европы

Антибиотики кратко фармакология - Антибиотики

•89% — диско-диффузионный метод

•43% — полуавтоматические методы

–43.9% — Vitek

–36.6% — ATB

–9.8% — Walkaway

–2.4% — Autoscan

•70% — определение МПК

Антибиотики кратко фармакология - Антибиотики

–88.1% — Е-тест

–11.9% — панели лабораторного изготовления

[Liu C., Chambers H.F, AAC, 2003]

•Распространение среди 6052 штаммов ORSA 2.16% (0- 73.6%)

–Япония, Корея, Гонконг, Таиланд, Франция, Испания, Греция, Германия, Италия, Великобритания

•Не выявляются диско-диффузионным методом

•Необходим целенаправленный скрининг

–Классический и упрощенный варианты

•Диско-диффузионный

•Скрининг на агаре

•Серологическая детекция ПСБ2а

•ПЦР детекция mecA гена

•Критерии чувствительности к оксациллину

S. aureus и S. epidermidis различны

S. aureus S. epidermidis

CLSI – 2006

Res

Susc

S. aureus

19

20

S. lugdunensis

19

20

CoNS

24

25

1995 – 1996

2000 – 2001

2003

[С.В. Сидоренко]

[А.В. Дехнич]

[С.В.Сидоренко]

Диапазон

0 – 40%

0 – 89.5%

В среднем

9.5%

33.5%

64.9%

Наибольшая частота

•Ожоговые

•Травматология

•Неонаталогия

вРоссии [Edelstein M., et al, AAC, 2003]

•E. coli – 494 штаммов

–ESBL фенотип – 15.8%

•CTX-M – 35.9% (n=28)

–CTX-M-1 группа – 20 изолятов

–CTX-M-2 группа– 8 изолятов

•K. pneumoniae – 410 штаммов

–ESBL фенотип – 60.8%

•CTX-M – 34.9% (n=87)

–All CTX-M-1 группа (CTX-M-1, CTX-M-15)

Распределение МПК антибиотиков в отношении E. coli — EUCAST

Ципрофлоксацин

Левофлоксацин

Офлоксацин

Препараты в порядке убывания активности

•Дорипенем {amp}gt; меропенем {amp}gt; имипенем {amp}gt; цефалоспорины IV поколения = цефтазидим {amp}gt; цефоперазон = цефпирамид = уреидопенициллины {amp}gt; карбоксипенициллины

Механизмы устойчивости

Антибиотики кратко фармакология - Антибиотики

•гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз

•снижение проницаемости

•активное выведение

•возможны многочисленные фенотипы

•Продукция металло-бета-лактамаз

Бета-лактамы – бактериостатики Аминогликозиды не активны

•При комбинации проявляется бактерицидный эффект – улучшение транспорта внутрь бактериальной клетки

•При наличии аминогликозидмодифицирующих ферментов

–уровень устойчивости к аминогликозидам повышается в еще большей степени – высокий уровень

–Синергизм не проявляется

•Детекция

•Стрептомицин – 300 мкг

•Гентамицин – 120 мкг

Алгоритм диагностики и рекомендаций по лечению

MEM IPM

Эффлюкс

MEM IPM

Комбинация мех-мов.

MEM или IPM

Данные РЕЗОРТ 2002-04

MBL

Снижение экспрессии или утрата пориновых каналов,

,

множественная устойчивость

Enterobacteriaceae

P. aeruginosa

Утрата белка OprD – избирательная устойчивость к имипенему

ЭриS ЭриI-R

КлиндаS

КлиндаI-R

КлиндаS

КлиндаS (нет

(антагонизм)

антагонизма)

Фенотип

Чувств

MLSB

MLSB

14-15-ч

Инд., конст

Инд.,

макролиды

Вероятный

нет

erm

erm

mef

генотип

Лечение

Все

Макролиды и

Макролиды и

Исключить 14-

макролиды

линкозамиды

линкозамиды

15-членные

исключить

исключить

макролиды

•Метициллин: полусинтетический пенициллин, устойчивый к действию стафилококковых бета-лактамаз

•Устойчивость к метициллину, не связанная с гидролизом антибиотика

–Barber. M., J. Clin. Pathol. 1961

–Jevons M.P., BMJ. 1961

–Rolinson J.N., BMJ. 1961

•Acar J.R., Courvalin P., Chabert Y.A. Methicillin-resistant staphylococcemia: bacterilogical failure of treatment with cephalosporins. Antimicrob. Agents Chemother. 1970, 10, 280 — 285.

Ген mecA

Дополнительный ПСБ – ПСБ2а

•Происхождение неизвестно

•Наибольшая гомология c ПСБ Staph. sciuri

–Микроорганизм чувствителен

Антибиотики кратко фармакология - Антибиотики

•Входит в состав уникального подвижного генетического элемента «островка резистентности» — “Staphylococcal cassette chromosome mec”

–21 – 67 kb

•Наиболее широкий спектр антимикробной активности

–Грам( )

–Грам(-)

–Анаэробы

•Наиболее высокая и стабильная активность in vitro против Грам(-) микроорганизмов

–Enterobacteriaceae

–Pseudomonas aeruginosa

–Acinetobacter spp.

Имипенем

Меропенем

Эртапенем

Дорипенем

•Структурное сходство с другими β-лактамными АБ.

Антибиотики кратко фармакология - Антибиотики

— БЛРС (P. Aeruginosa, E. Coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Proteus spp., Citrobacter),

-неспорообразующие анаэробы,

-Г (-) бактерии, устойчивые к Цеф. III – IY поколений.

•Не активны при: MRSA, Г (-): B. cepacia, S. Maltophilia.

•Аллергические реакции (редко – перекрёстная с пенициллинами)

•Показания: тяжёлые инфекции, в т.ч. госпитальные (полирезистентные микроорганизмы, смешанная микрофлора)

•Имипенем/Циластатин 1:1(Тиенам)

-Циластатин – ингибитор дегидропетидазы I, образующейся в почках. Без циластатина Имипенем

разрушается этим ферментом и не создаются терапевтические концентрации ЛС в моче.

Антибиотики кратко фармакология - Антибиотики

-Нейротоксичность (судороги) – нельзя при менингите. Можно при менингите — Меропенем

-Синегнойная палочка способна быстро вырабатывать устойчивость к имипенему.

Терапевтическая широта

• Терапевтическая широта

Концентрации, мкг/мл определяется разницей между эффективными (Э)

Ти токсическими (Т) концентрациями

Терапевтическая широта определяется разницей между эффективными (Э) и токсическими (Т) концентрациями

Гента, тобра, нетил = 6 — 10 Амика = 16 — 20

Все аминогликозиды = 0.1 — 4.0

Элементы фармакокинетики

• Сmax – максимальная концентрация в

сыворотке крови, мкг/мл.

• AUC – площадь под фармакокинетической

кривой (отражает количество ЛС, поступившего в кровь после однократного введения), мкг/мл/ч.

Антибиотики кратко фармакология - Антибиотики

• Tmax — время, необходимое для достижения

Сmax , ч.

• Т1/2 (Период полувыведения) – время,

Концентрация препарата мкг/мл

Сmax

AUC

Tmax

Время

T 1/2

•Максимальные концентрации в сыворотке

–12 – 13 мкг/мл

•Период полувыведения

–4.5 – 5.5 ч

•Биодоступность

•Эффективно проникает в ткани

Антибиотики кратко фармакология - Антибиотики

•Рекомендуемые дозы

–600 мг (в/в или внутрь)

–Интревал 12 ч

C max

T 1/2

AUC

мкг/мл

час

Гентамицин 1мг/кг

4.0

1.8

62.0

Тобрамицин 1 мг/кг

5.0

1.9

54.0

Нетилмицин 1 мг/кг

6.2

1.8

44.8

Амикацин 0.5 г

26.3

1.5

109.3

Побочные эффекты

Концентрация антибиотика в плазме

Бактерицидный

эффект

Субингибирую

Субингибирую

Постантибиоти-

щий эффект

Бактериостатический

эффект

щий эффект

ческий эффект

•Red-neck/red-man syndrome (синдром красной шеи )

•Гипотония

•Анафилаксия

•Псевдомембранозный колит

•Кожные реакции (от незначительной сыпи до синдрома Стивена-Джонса)

•Лекарственная лихорадка

•Флебиты

•Нефротоксичность

•Ототоксичность

Антибиотики кратко фармакология - Антибиотики

ЭриS ЭриI-R

Критерии чувствительности Enterobacteriaceae к бета-лактамам

чувствительные

{amp}lt; 2

мкг/мл

промежуточные

4-8

мкг/мл

устойчивые

{amp}gt; 16 мкг/мл

Moise-Broder PA, et al. CID 20

•In vitro показана возможность передачи детерминанты устойчивости от энтерококков стафилококкам

•Выделение клинических штаммов с высоким уровнем устойчивости МПК ≥ 32 мкг/мл – передача детерминант устойчивости от стаф энтерококков стафилококкам в клинике

Мичиган

– 2002

Пенсильвания – 2002

Нью-Йорк

– 2004

Мичиган– 2005

Мичиган

– 2005

•Лечение

–Не отработано

Антибиотики кратко фармакология - Антибиотики

–In vitro — линезолид

Ванкомицин

Линезолид

При инфекциях

Равноэффективен при

вызванных

инфекциях, вызванных

чувствительными

как чувствительными,

штаммами уступает по

так и устойчивыми

эффективности бета-

штаммами

лактамам

Обладает лучшей

фармакокинетикой и

переносимостью

Доступен для приема

внутрь

CLSI EUCAST ≤S/R{amp}gt; ≤S/R{amp}gt;

Меропенем 4/16

2/8

Дорипенем

Цефоперазон/сульбактам

нет нет

Цефепим 8/32

1/8

Цефтазидим

8/32

1/8

Цефотаксим

8/64

1/2

Цефоперазон

16/64

нет

Оцените статью
Все про антибиотики
Adblock detector