Аминогликозиды группа антибиотиков

Цистит

Препараты аминогликозиды: список и основные характеристики действующих веществ

Аминогликозиды – препараты (список лекарств рассмотрим ниже), отличающиеся полусинтетическим или природным происхождением. Данная группа антибиотиков обладает быстрым и мощным бактерицидным воздействием на организм.

Медикаментам свойственен широкий спектр действия. Их антимикробная активность ярко выражена в отношении грамотрицательных бактерий, но значительно снижается в борьбе с грамположительными микроорганизмами. И совершенно неэффективны аминогликозиды в отношении анаэробов.

Данная группа препаратов производит отличный бактерицидный эффект благодаря способности необратимо угнетать синтез белка у чувствительных микроорганизмов на уровне рибосом. Медикаменты проявляют активность в отношении как размножающихся, так и клеток, находящихся в состоянии покоя. Степень активности антибиотиков полностью зависит от их концентрации в сыворотке крови пациента.

Группа аминогликозидов применяется на сегодняшний день достаточно ограниченно. Это связано с высокой токсичностью данных медикаментов. Чаще всего страдают от таких лекарств почки и органы слуха.

Важная особенность данных средств заключается в невозможности их проникновения внутрь живой клетки. Таким образом, аминогликозиды совершенно бессильны в борьбе с внутриклеточными бактериями.

Антибиотики аминогликозидного ряда

Наиболее популярные препараты рассмотрены ниже.

Стрептомицин

Порошок белого цвет, вводимый внутримышечно. Не имеет запаха.

  • Показания: первичный туберкулезный комплекс, донованоз, бруцеллёз.
  • Применение: индивидуально. Вводят внутримышечно интратрахеально, аэрозольно.
  • Побочные эффекты: протеинурия, гематурия, апноэ, невриты, нарушения стула, воспаление зрительного нерва, кожные высыпания.
  • В период терапии стрептомицином необходимо наблюдать за состоянием вестибулярного аппарата и функционированием мочевыделительной системы.
  • Пациентам с патологиями экскреторной системы суточное поступление, допустимое для здорового человека, сокращают.
  • Одновременный приём с капреомицином увеличивает риск развития ототоксического действия. В сочетании с миорелаксантами нервно-мышечная передача блокируется.

Аэрозоль или мазь для наружного применения. Однородная консистенция.

  • Показан при заболеваниях кожи инфекционного генеза: фурункулы, импетиго, осложнения при обморожениях и ожогах.
  • Флакон рекомендовано встряхнуть. На пораженные кожные покровы распыляют средство на протяжении трёх секунд. Процедуру повторяют один-три раза за сутки. Препарат применяют около недели.
  • Побочные эффекты: аллергия,зуд, крапивница, отёчность.
  • Важно избегать попадания в глаза и на слизистые оболочки и в глаза. Не вдыхать распыленный препарат.
  • Длительное применение совместно с гентамицином, колистином приводит к усилению токсического действия.

Порошок для приготовления раствора.

  • Туберкулёз, энтерит, колит, конъюнктивит, воспаления и язвенные поражения роговицы.
  • При приёме внутрь разовая доза для взрослого человека должна составлять не более одного грамма. При проведении заместительной почечной терапии 2 гр. вещества растворяют в полулитре диализирующего раствора.
  • Показания: гипербилирубинемия, мальабсорбция, нарушения стула, повышенное газообразование, малокровие, тромбоцитопения, головные боли, потеря чувствительности мышц, эпилепсия, потеря координации, слезотечение, жажда, гиперемия, лихорадка, отёк Квинке.
  • Категорически запрещено совместное применение со стрептомицином, гентамицином, флоримицином. Также не рекомендуется во время терапии канамицином принимать мочегонные препараты.
  • В сочетании с β -лактамными антибиотиками у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью происходит инактивация канамицина.

Гентамицин

Раствор для внутримышечного введения.

  • Показания: воспаление желчного пузыря, ангиохолит, пиелонефрит, цистит (ссылка на статью ниже), воспаление лёгких, пиоторакс, перитонит, сепсис. Инфекционные поражения, вызванные ранениями, ожогами, молниеносная язвенная пиодермия, фурункулёз, угревая сыпь и т.д.
  • Подбирается индивидуально, учитывается тяжесть заболевания, локализации инфекции, чувствительность возбудителя.
  • Побочн. эф.: тошнота, рвота, снижение концентрации гемоглобина, олигоурия, потеря слуха, ангионевротический отёк, кожные высыпания.
  • Применять с осторожностью при болезни Паркинсона.
  • При одновременном применении с индометацином снижается скорость очищения биологических жидкостей или тканей организма.
  • Обезболивающие, вводимые ингаляционно, и гентамицин увеличивают риск развития блокады нервно-мышечной передачи.

Тобрамицин

Раствор для ингаляций и для инъекций.

  • Для лечения: сепсиса, воспаления мозговых оболочек, инфекции сердечно-сосудистой и мочеполовой системы, заболеваний дыхательных путей.
  • Индивидуальный подход, назначается в зависимости от генеза инфекции, тяжести течения заболевания, возраста человека.
  • Побочн. эф.: нарушения функций вестибулярного аппарата, тошнота, болевые ощущения в месте укола, понижение содержания кальция, калия и магния в плазме крови.
  • Польза антимикробной терапии должна превышать превышает риск развития побочных действий в следующих случаях: у больных с патологиями почек, нарушениями органов слуха, дрожательном параличом.
  • Не рекомендуется совместное применение с диуретиками и миорелаксантами.
  • Применение: воспаление брюшины, сепсис у новорождённых, инфекции центральной нервной системы и опорно-двигательного аппарата, гнойный плеврит, нарывы.
  • Дозировки устанавливают индивидуально. Максимальная суточная доза для взрослого человека составляет полтора гр.
  • Повышение температуры тела, сонливость, ухудшение концентрации внимания, вестибулярные нарушения.
  • С осторожностью применять в лечении пациентов с идиопатическим синдромом паркинсонизма.
  • Режим дозирования корректируют при хронических болезнях почек.
  • Противопоказанием является чувствительность ко всем антибиотикам аминогликозидного ряда и-за риска развития перекрёстной аллергии.
  • Диэтиловый эфир в сочетании с амикацином приводит к угнетению дыхательной деятельности.

Амикацин не стоит принимать во время приёма витаминных комплексов.

Изепамицин

Раствор для инъекций.

  • Нозокомиальная пневмония, бронхит, острое разлитое гнойное воспаление клетчаточных пространств, послеоперационные осложнения, инфицирование крови.
  • Доза: подбирается индивидуально с учётом чувствительности микроорганизмов к препарату, массы тела пациента и состояния мочевыделительной системы. Допустимая норма суточного потребления не должна превышать полутора граммов. Длительность лечения составляет от пяти дней до двух недель.
  • Поб.эф.: повышение уровня креатинина и небелковых азотистых соединений в сыворотке крови.
  • Эритематозные и псориазиформные высыпания.
  • Следует отказаться от терапии изепамицином при склонности к аллергическим реакциям на аминогликозиды.
  • Сочетание исепамицина с нейромышечных блокаторами чревато возникновения паралича дыхательной мускулатуры.
  • Применение с препаратами пенициллинового ряда нежелательно из-за взаимной потери активности обоих антибиотиков.

Нетилмицин

Раствор для инъекционного введения.

  • Бактерии в крови, общее заражение организма у новорождённых, инфицированные ожоги, воспаление уретры, цервицит шейки матки.
  • Для взрослых суточная доза составляет 5мг на один кг. Кратность введения — не более трех раз в сутки.
  • Поб.эф.: болевые ощущения в месте укола, рвота, анемия, изменение качественного состава крови. Лекарственная болезнь, осторожно применять при ботулизме.
  • Противогерпесные и мочегонные усиливают нейротоксический эффект.

Небольшой экскурс в историю

Первый аминогликозид — стрептомицин — был выделен группой исследователей во главе с С. А. Ваксманом в 1943 году за культуры грибка Streptomyces griseus. Позже, в 1949 году Ваксман и Лешевалье выделили по культуре Streptomyces fradiae другой аминогликозид — неомицин. В 1957 году в Японии было получено канамицин по культуре Streptomyces kanamyceticus.

Стрептомицин является первым антибиотиком из группы аминогликозидов. Его вывели в 40-х годах прошлого столетия из лучистого гриба стрептомицета. Род Streptomyces является самым крупным родом, синтезирующим АБП, и его используют уже больше 50 лет в промышленном производстве антибактериальных медикаментов.

Streptomyces coelicolor, из которого был синтезирован стрептомицин.

Новоявленный стрептомицин, механизм действия которого связан с угнетением синтеза белка в клетке патогена, влияет на окислительные процессы в микроорганизме и ослабляет его углеводный обмен. Антибиотики аминогликозиды – препараты, которые стали выпускаться сразу после антибиотиков пенициллинового ряда. Несколько лет спустя фармакология представила миру канамицин.

На заре эры антибиотикотерапии стрептомицин и пенициллин назначались для лечения многих инфекционных заболеваний, которые в современной медицине не считаются показаниями к назначению аминогликозидных лекарств. Бесконтрольное применение спровоцировало появление резистентных штаммов и перекрестной устойчивости.

Впоследствии стрептомицин стали использовать лишь в составе специфической химиотерапии туберкулеза. Сужение терапевтического диапазона связано с его отрицательным воздействием на вестибулярный аппарат, слух и токсическим действием, проявляющимся поражением почек.

Амикацин, относящийся к четвертому поколению, считается препаратом резерва. Он оказывает ярко выраженный эффект, однако отличается толерантностью, поэтому его назначают лишь очень небольшому проценту пациентов.

Преимущества и недостатки

Данные антибиотики широко применяются, как выше указывалось, в хирургической практике. И это неслучайно. Медики подчеркивают множество достоинств, которыми обладают аминогликозиды.

Действие препаратов на организм отличается такими положительными моментами:

  • высокой антибактериальной активностью;
  • отсутствием болезненной реакции (при инъекционном введении);
  • редким возникновением аллергии;
  • способностью уничтожать размножающиеся бактерии;
  • усиленным терапевтическим эффектом при сочетании с бета-лактамными антибиотиками;
  • высокой активностью в борьбе с опасными инфекциями.

Однако наряду с описанными выше преимуществами данная группа медикаментов обладает и недостатками.

Минусами аминогликозидов являются:

  • низкая активность препаратов при отсутствии кислорода или в кислой среде;
  • плохое проникновение основного вещества в жидкости организма (желчь, спинномозговую жидкость, мокроту);
  • появление множества побочных эффектов.

Механизм действия

Аминогликозиды действуют бактерицидно, нарушая синтез белка в бактериальных клетках. Проникая в клетки микроорганизмов, аминогликозиды нарушают синтез белка двумя путями — нарушают инициацию синтеза, связываясь с 30S-субъединицей рибосомы и нарушают процесс считывания информации с РНК, приводит к преждевременному окончанию трансляции и преждевременного отключения рибосомного комплекса от еще не до конца синтезированного белка.

Кроме этого, аминогликозиды могут вызвать замены в аминокислотной последовательности, приводит к синтезу дефектных белков. В отличие от других групп антибиотиков, нарушающих синтез белка, аминогликозиды действуют бактерицидно. Вероятно, это связано с тем, что в результате нарушения синтеза белка и образованию дефектных полипептидов разрушается цитоплазматическая мембрана и нарушаются другие важные функции клетки, ведет к ее гибели. Степень активности аминогликозидов зависит от их концентрации в крови (дозозависимый эффект).

Аминогликозиды группа антибиотиков

Данная группа антибактериальных средств обладает бактерицидным действием. Это означает, что соединения приводят к гибели бактериальной клетки, а не только подавляют ее рост и размножение (бактериостатическое действие). Механизм бактерицидного эффекта заключается в том, что после проникновения внутрь клетки аминогликозиды необратимо связываются с субъединицей 30S рибосом (органеллы клетки, отвечающие за синтез белковых соединений).

Это приводит к нарушению передачи информации из генетического материала (происходит посредством транспортной РНК), синтеза необходимых для нормальной жизнедеятельности бактерий белков с ее последующей гибелью. Также данные антибиотики частично подавляют активность субъединицы 50S рибосомы, что дополнительно усугубляет нарушение метаболических синтетических процессов в бактериальной клетке.

Классификация медикаментов

Существует несколько классификаций.

Так, учитывая последовательность введения в медицинскую практику аминогликозидов, выделяют следующие поколения:

  1. Первыми лекарствами, используемыми для борьбы с инфекционными недугами, стали «Стрептомицин», «Мономицин», «Неомицин», «Канамицин», «Паромомицин».
  2. Ко второму поколению относятся более современные аминогликозиды (препараты). Список лекарств: «Гентамицин», «Тобрамицин», «Сизомицин», «Нетилмицин».
  3. В данную группу входят полусинтетические медикаменты, такие как «Амикацин», «Изепамицин».

По спектру действия и возникновению резистентности классифицируют несколько иначе аминогликозиды.

1. К 1 группе относят такие препараты: «Стрептомицин», «Канамицин», «Мономицин», «Неомицин». Эти медикаменты позволяют бороться с возбудителями туберкулеза и некоторыми атипичными бактериями. Однако против множества грамотрицательных микроорганизмов и стафилококков они оказываются бессильны.

2. Представитель второго поколения аминогликозидов – это лекарство «Гентамицин». Его отличает большая антибактериальная активность.

4. К четвертой группе относят препарат «Изепамицин». Его отличает дополнительная способность эффективно бороться с цитобактером, аэромонасом, нокардиями.

В медицинской практике разработана еще одна классификация. Она основана на применении лекарств в зависимости от клиники заболевания, характера инфекции, а также способа применения.

Такая классификация аминогликозидов выглядит следующим образом:

  1. Лекарства для системного воздействия, вводимые в организм парентерально (инъекционно). Для терапии бактериальных гнойных инфекций, протекающих в тяжелых формах, спровоцированных условно-патогенными анаэробными микроорганизмами, назначают такие лекарства: «Гентамицин», «Амикацин», «Нетилмицин», «Тобрамицин», «Сизомицин». Лечение опасных моноинфекций, в основе которых лежат облигатные патогены, эффективно при включении в терапию препаратов «Стрептомицин», «Гентомицин». При микобактериозах отлично помогают медикаменты «Амикацин», «Стрептомицин», «Канамицин».
  2. Препараты, которые используются исключительно внутрь при специальных показаниях. Таковыми являются: «Паромицин», «Неомицин», «Мономицин».
  3. Медикаменты для местного применения. Их используют для терапии гнойных бактериальных инфекций в оториноларингологии и офтальмологии. Для местного воздействия разработаны препараты «Гентамицин», «Фрамицетин», «Неомицин», «Тобрамицин».

Фармакокинетика

Всасывание

Будучи полярными соединениями, содержащими большое число положительно заряженных групп, аминогликозиды очень плохо всасываются в ЖКТ. При приеме внутрь и ректальном введении в системный кровоток поступает менее 1% дозы. Аминогликозиды не разрушаются в кишечнике и выводятся с калом в неизмененном виде.

Однако у больных с почечной недостаточностью длительный прием внутрь или ректальное введение могут привести к накоплению аминогликозидов до токсической концентрации. При поражении ЖКТ (язвы, воспалительные заболевания кишечника; Breen et al., 1972) всасывание гентамицина усиливается. Аминогликозиды быстро всасываются при введении в серозные полости и при этом могут вызывать побочные эффекты (например, блокаду нервно-мышечного проведения).

Все аминогликозиды быстро всасываются при в/м введении; максимальная сывороточная концентрация достигается через 30—90 мин. Такая же концентрация наблюдается через 30 мин после окончания получасовой в/в инфузии препарата в той же дозе. У тяжелых больных, особенно при шоке, всасывание после в/м инъекции может замедляться из-за плохого кровоснабжения тканей.

Таблица 46.1. Минимальные концентрации аминогликозидов, при которых подавляется рост 90% штаммов микроорганизмов (МПКэд)

Микроорганизм

МПКэд, мкг/мл

Канамицин

Гентамицин

Нетилмицин

Тобрамицин

Амикацин

Citrobacter freundii

8

0,5

0,25

0,5

1

Enterobacter spp.

4

0,5

0,25

0,5

1

Escherichia coli

16

0,5

0,25

0,5

1

Klebsiella pneumoniae

32

0,5

0,25

1

1

Proteus mirabilis

8

4

4

0,5

2

Providencia stuartii

128

8

16

4

2

Pseudomonas aeruginosa

{amp}gt; 128

8

32

4

2

Serratia spp.

{amp}gt;64

4

16

16

8

Enterococcus faecalis

32

2

32

64

Staphylococcus aureus

2

0,5

0,25

0,25

16

Распределение

Вследствие своей полярности аминогликозиды не проникают внутрь большинства клеток, а также в ЦНС и ткани глаза. Все препараты этой группы, за исключением стрептомицина, почти не связываются с альбумином плазмы. Объем распределения аминогликозидов близок к объему внеклеточной жидкости и составляет 25% безжировой массы тела (Barza et al., 1975).

Концентрации аминогликозидов в тканях и биологических жидкостях низкие. В высоких концентрациях эти препараты накапливаются только в корковом веществе почек, эндолимфе и перилимфе внутреннего уха, чем и объясняется их нефро- и ототоксичность. Хотя с желчью выводится лишь незначительное количество аминогликозидов, благодаря активной секреции их концентрация там составляет около 30% сывороточной.

В секретах дыхательных путей концентрация аминогликозидов невелика (Levy, 1986). В плевральную и синовиальную жидкости эти препараты поступают медленно, но при повторном введении могут достигнуть там почти такой же концентрации, как в сыворотке. При перитоните и перикардите облегчается проникновение препаратов в полости брюшины и перикарда.

После парентерального введения концентрация аминогликозидов в СМЖ не достигает терапевтического уровня и, по данным исследований на животных и человеке, в отсутствие воспаления мозговых оболочек составляет менее 10% сывороточной концентрации, а при менингите — до 25% (Strausbaugh et al., 1977). Для лечения менингита, вызванного грамотрицательными палочками, таких концентраций недостаточно, поэтому препараты вводят интратекально и в желудочки головного мозга.

С появлением цефалоспоринов третьего поколения необходимость в применении аминогликозидов в большинстве случаев отпала. У новорожденных с менингитом интратекальное или внутрижелудочковое введение аминогликозидов не имеет преимуществ перед в/в введением из-за незрелости гематоэнцефалического барьера (McCracken et al., 1980).

Назначение аминогликозидов на поздних сроках беременности может привести к накоплению препаратов в крови плода и околоплодных водах. У детей, чьи матери во время беременности получали стрептомицин или тобрамицин, возможно снижение слуха (Warkany, 1979). Данных о применении остальных аминогликозидов во время беременности недостаточно, поэтому беременным эти препараты назначают с осторожностью и только по строгим показаниям, если нельзя использовать антибиотики другой группы.

Рекомендуемые при тех или иных инфекциях дозы отдельных аминогликозидов приведены в следующих разделах главы. Суточную дозу обычно разделяют на 2—3 введения. Однако выяснилось, что введение антибиотиков 1 раз в сутки столь же эффективно и реже вызывает побочные эффекты (Veipooten et al., 1989; Gilbert, 1991; Prins etal., 1993;

The International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer, 1993; Chamas et al., 1997; Urban and Craig, 1997; Gilbert et al., 1998; Rybak et al., 1999). Побочное действие аминогликозидов обусловлено их накоплением во внутреннем ухе и в почках, чему способствует высокая сывороточная концентрация антибиотика и длительное лечение.

Элиминация из этих органов происходит медленнее, чем из крови, а при высокой сывороточной концентрации препарата еще более замедляется (Tran Ва Huy et al., 1983). Поэтому токсичность аминогликозидов зависит от их минимальной сывороточной концентрации (Swan, 1997). Чем дольше сывороточная концентрация превышает относительно безопасный порог (рекомендованную минимальную сывороточную концентрацию), тем выше вероятность токсического действия.

При введении 1 раз в сутки максимальная концентрация препарата выше, зато время, в течение которого сывороточная концентрация находится ниже порога токсического действия, больше, чем при введении 3 раза в сутки (соответственно 12 и 3 ч, рис. 46.3). Следовательно, в первом случае вероятность токсического действия меньше.

С другой стороны, бактерицидная активность и антибактериальное последействие аминогликозидов зависят от их концентрации. При введении всей суточной дозы за один раз время, в течение которого сывороточная концентрация антибиотика ниже МПК, удлиняется, зато достигается более высокая сывороточная концентрация препарата. Этим, вероятно, и объясняется равная эффективность обоих режимов лечения.

Многочисленные исследования, проведенные в самых разных клинических условиях, показали, что почти все аминогликозиды при введении 1 раз в сутки не менее (а иногда и более) безопасны и столь же эффективны, как и при введении несколько раз в сутки (Barza et al., 1996; Deaney and Tate, 1996; Ferri-ols-Lisart and Alos-Alminana, 1996;

Freeman and Strayer, 1996; Ali and Goetz, 1997; Bailey etal., 1997; Chamas etal., 1997; Freeman et al., 1997; Deamer, 1998). К тому же введение всей суточной дозы за один раз дешевле и удобнее. Поэтому такой способ, как правило, предпочтительнее. Исключение составляют беременность, период новорожденности, а также комбинированная терапия инфекционного эндокардита, при которой аминогликозиды назначают в низких дозах.

У больных с СКФ меньше 80—100 мл/мин дозу аминогликозидов снижают независимо от режима введения (табл. 46.2). Если предполагаемая длительность лечения больше 3—4 сут, нужно следить за сывороточной концентрацией препарата во избежание его накопления. Монотерапию аминогликозидами назначают редко, так как они плохо проникают в ткани, а

и монотерапия антибиотиками других групп дают лучший результат (Bodey et al., 1985; Leibovici etal 1997). Исключение составляют инфекции мочевых путей.

Большинство аминогликозидов плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому применяются парентерально или местно. Перорально могут применяться неомицин для деконтаминации кишечника перед операцией и Паромомицин как антипротозойный препарат. При парентеральном применении биодоступность антибиотиков достигает 100%.

Максимальная концентрация в крови достигается через 15 мин. при внутривенном введении и через 30 мин. — При введении. Аминогликозиды создают высокие концентрации во внеклеточной жидкости, сыворотке крови, асцитической жидкости, экссудате абсцессов, перикардиальной и плевральной жидкостях, синовиальной жидкости, лимфатической системе, перитонеальной жидкости, почках, печени, легких.

Низкие концентрации препаратов создаются в мокроте, бронхиальном секрете, желчи. Аминогликозиды плохо проходят через гематоэнцефалический барьер, но при воспалении мозговых оболочек концентрация антибиотиков в спинномозговой жидкости может повышаться. Аминогликозиды проникают через плацентарный барьер и выделяются в грудное молоко.

Показания к назначению

Применение аминогликозидов целесообразно для уничтожения самых различных аэробных грамотрицательных возбудителей. Медикаменты могут использоваться в качестве монотерапии. Нередко их сочетают с бета-лактамами.

Аминогликозиды

Аминогликозиды назначают для лечения:

  • госпитальных инфекций разнообразной локализации;
  • гнойных послеоперационных осложнений;
  • интраабдоминальных инфекций;
  • сепсиса;
  • инфекционных эндокардитов;
  • пиелонефритов, протекающих в тяжелых формах;
  • инфицированных ожогов;
  • бактериальных гнойных менингитов;
  • туберкулеза;
  • опасных инфекционных недугов (чумы, бруцеллеза, туляремии);
  • септического артрита, спровоцированного грамотрицательными бактериями;
  • инфекций мочевыводящих путей;
  • офтальмологических заболеваний: блефаритов, бактериальных кератитов, конъюнктивитв, кератоконъюнктивитв, увеитов, дакриоциститов;
  • оториноларингологических недугов: наружных отитов, ринофарингитов, ринитов, синуситов;
  • протозойных инфекций.

Правильное применение

Аминогликозиды применяются преимущественно при тяжелых системных инфекциях, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями и стафилококками: сепсисе, септическом эндокардите, остеомиелите, перитоните, инфекциях органов малого таза, септическом артрите, госпитальных пневмониях, лихорадке у больных с нейтропенией, диабетической стопе, менингиты.

Стрептомицин был создан как первый антибиотик для лечения туберкулеза и остается препаратом первой линии для лечения туберкулеза. Как резервные препараты для лечения туберкулеза применяются канамицин и амикацин при неэффективности основных противотуберкулезных средств. Стрептомицин применяется в лечении туляремии, чумы, бруцеллеза.

Аминогликозидные антибиотики иногда назначают в случае неустановленного точно диагноза и при подозрении на смешанную этиологию. Диагноз подтверждается при успешном лечении недуга. Терапия аминогликозидами практикуется при следующих заболеваниях:

  • криптогенном сепсисе;
  • инфекционном поражении ткани клапанного аппарата сердца;
  • менингитах, возникающих как осложнение при черепно-мозговой травме и экстренном нейрохирургическом вмешательстве;
  • нейтропенической лихорадке;
  • внутрибольничной пневмонии;
  • инфекционном поражении почечной лоханки, чашечек и паренхимы почки (воспаление почек);
  • интраабдоминальных инфекциях;
  • синдроме диабетической стопы;
  • воспалении костного мозга, компактной части кости, надкостницы, а также окружающих мягких тканей;
  • инфекционном артрите;
  • бруцеллёзе;
  • воспалении роговицы;
  • туберкулёзе.

Антибактериальные препараты вводят для предупреждения послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений. Аминогликозиды нельзя применять в лечении внебольничной пневмонии. Это обусловлено отсутствием активности антибиотиков в отношении Streptococcus pneumoniae.

Парентеральное введение препарата практикуется при внутрибольничной пневмонии. Не совсем верно назначать аминогликозиды при дизентерии и сальмонеллёзе, так как эти возбудители локализуются внутри клеток, а данная группа антибиотиков активна лишь при наличии аэробных условий внутри бактериальной клетки-мишени.

Из-за ярко выраженной токсичности не рекомендуется применение аминогликозидных антибиотиков для орошения воспалённых тканей брюшины и проточно-промывного дренирования.

Антибиотики аминогликозидного ряда

При склонности к аллергическим реакциям эффективны лекарственные формы, содержащие в своём составе глюкокортикостероиды.

Грамотное назначение аминогликозидов должно сопровождаться:

  • строгим расчётом дозировки с учётом возраста, общего состояния здоровья, хронических заболеваний, локализации инфекции и т.д.
  • соблюдением режима дозирования, интервалов между приёмами препарата;
  • правильным выбором пути введения;
  • диагностикой концентрации фармакологического средства в крови;
  • мониторингом уровня креатинина в плазме крови. Его концентрация – это важный показатель деятельности почек.
  • проведением акуметрии, измеряющей остроту слуха, определяющей слуховую чувствительность к звуковым волнам различной частоты.

Аминогликозиды являются достаточно токсичным антибактериальным средством, поэтому они должны обязательно использоваться с учетом нескольких особенностей, к которым относятся:

  • Исключается применение при беременности, так как аминогликозиды могут оказывать негативное влияние на Аминогликозид тобрамицинразвивающийся плод.
  • В случае развития признаков нервно-мышечного паралича, сопровождающегося выраженными нарушениями дыхания, проводится внутривенное введение хлорида кальция или антихолинэстеразных препаратов.
  • Не рекомендуется использование аминогликозидов в качестве средства монотерапии при стафилококковых, стрептококковых или смешанных инфекциях.
  • На фоне курса терапии аминогликазидами обязательно должен проводиться периодический контроль функционального состояния органов слуха и вестибулярного аппарата.
  • Длительность применения данных антибиотиков должна быть минимальной, но достаточной для эффективного уничтожения возбудителей инфекционного процесса.
  • С особой осторожностью аминогликозиды используются у детей и пожилых людей, что связано с повышенным риском развития осложнений. Их назначают только по строгим медицинским показаниям.

В связи с достаточно высокой токсичностью, аминогликозиды являются антибиотиками второго ряда, они используются только по строгим показаниям. К данным антибиотикам относится неомицин, стрептомицин, тобрамицин, канамицин, гентамицин.

Побочные эффекты

К сожалению, во время терапии данной категорией лекарств пациент может ощутить на себе целый ряд нежелательных воздействий. Самый главный недостаток медикаментов – это высокая токсичность. Именно поэтому только доктор должен назначать больному аминогликозиды.

Побочные эффекты могут проявляться:

  1. Ототоксичностью. Пациенты жалуются на снижение слуха, появление звона, шума. Нередко они указывают на заложенность ушей. Чаще всего такие реакции наблюдаются у пожилых, у людей, изначально страдающих от нарушений слуха. Подобные реакции развиваются у больных при длительной терапии или назначении высоких доз.
  2. Нефротоксичностью. У пациента появляется сильная жажда, изменяется количество мочи (может как увеличиваться, так и снижаться), повышается уровень в крови креатинина, понижается клубочковая фильтрация. Подобная симптоматика свойственна людям, страдающим от нарушений функционирования почек.
  3. Нейромышечной блокадой. Иногда во время терапии угнетается дыхание. В некоторых случаях даже наблюдается паралич дыхательных мышц. Как правило, такие реакции свойственны пациентам с неврологическими заболеваниями либо с нарушенной работой почек.
  4. Вестибулярными расстройствами. Они проявляются нарушением координации, головокружениями. Очень часто такие побочные эффекты появляются при назначении больному препарата «Стрептомицин».
  5. Неврологическими нарушениями. Может появиться парестезия, энцефалопатия. Иногда терапия сопровождается поражением зрительного нерва.

Очень редко аминогликозиды вызывают аллергические проявления, такие как кожная сыпь.

Возникновение побочных эффектов – это верный спутник антибиотикотерапии. Обусловлено способностью данной фармакологической группы вызывать нарушения физиологических функций организма. Столь высокий уровень токсичности становится причиной:

  • снижения чувствительности слухового анализатора, посторонних звуков в ушах, ощущением заложенности;
  • поражения почек, которое проявляется снижением скорости клубочковой фильтрации жидкости через нефроны (структурно-функциональная единица органа), качественным и количественным изменением мочи.
  • головных болей, головокружения, расстройств моторики, или атаксии. Данные побочные эффекты проявляются особенно ярко у людей преклонного возраста.
  • вялости, упадка сил, утомляемости, непроизвольных сокращений мышц, потерей чувствительности в области рта.
  • нейромышечных расстройств, затрудненного дыхания вплоть до полного паралича мышц, отвечающих за этот физиологический процесс. Побочный эффект усиливается из-за совместного приёма антибиотиков с медикаментозными средствами, которые снижают тонус скелетной мускулатуры. Во время антимикробной терапии аминогликозидами нежелательно проводить переливание цитратной крови, в которую добавляют лимоннокислый натрий, предотвращающий её от свёртывания.

Повышенная чувствительность и склонность к аллергическим реакциям в анамнезе являются противопоказаниям для приёма всех препаратов данной группы. Это связано с возможной перекрёстной гиперчувствительностью.

Системное использование аминогликозидов ограничивается следующими патологиями:

  • обезвоживанием организма;
  • тяжёлой почечной недостаточностью, сопряжённой с аутоинтоксикацией и повышенным содержанием в крови азотистых продуктов обмена;
  • поражением преддверно-улиткового нерва;
  • миастенией;
  • болезнью Паркинсона.

Лечение аминогликозидами новорождённых, недоношенных детей и пожилых людей не практикуется.

Аминогликозиды в таблетках считаются менее эффективными, чем в ампулах. Это связано с тем, что инъекционные формы обладают большей биодоступностью.

Основным преимуществом аминогликозидов является то, что их клиническая эффективность зависит не от поддержания постоянной концентрации, а от максимальной концентрации, поэтому их достаточно вводить один раз в день.

При применении аминогликозидов частыми побочными эффектами являются действие на центральную нервную систему и органы чувств — снижение слуха, неврит слухового нерва с вероятностью развития глухоты, вестибулярные расстройства, нарушения нервно-мышечной передачи, парестезии. Ототоксичность чаще наблюдается у больных из групп риска — нарушении функции почек, больных пожилого возраста или детей до 3 лет, беременных, при длительном (более 2-3 недель) применении и предыдущем применении других аминогликозидов, предыдущем назначении сильных диуретиков, при применении других ототоксчних или нефротоксических лекарств, дегидратации, при наличии поражения внутреннего уха.

Антибиотики аминогликозидного ряда

Наиболее ототоксическими препаратами являются неомицин и канамицин, поэтому их применение ограничено. По данмы исследований, стрептомицин, гентамицин и сизомицин более вестибулотоксични; а амикацин, канамицин, неомицин и нетилмицин больше кохлеотоксични. Согласно исследованиям, частота ототоксического действия при применении гентамицина, тобрамицина и амикацина составляет 6-13%;

а Нетромицина, который имеет наименьшую ототоксичностью, составляет 2,6%. Явления нарушения нервно-мышечной передачи чаще наблюдаются при внутривенном или внутриполостного введения аминогликозидов, и чаще всего наблюдались при применении неомицина. Частой побочным действием аминогликозидов является нефротоксичность — интерстициальный нефрит, некроз канальцев почек, почечная недостаточность, олигурия, повышение уровня креатинина и мочевины в крови.

Эти побочные эффекты чаще наблюдаются через несколько суток применения аминогликозидов или при длительном применении. Согласно клинических наблюдений, чаще всего нефротоксическое действие наблюдалась при применении сизомицину; но при анализе экскреции аланинаминопептидазы, что является маркером поражения почек, самая высокая нефротоксичность наблюдалась при применении амикацина.

Аллергические реакции — высыпания на коже, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок — при применении аминогликозидов наблюдаются реже. Относительно редко наблюдаются местные реакции при парентеральном введении — флебиты при внутривенном введении; болезненность и некроз подкожной клетчатки при введении.

Противопоказания

Аминогликозиды противопоказаны при повышенной чувствительности к препаратам группы аминогликозидов, ботулизме, миастении, беременности и кормлении грудью, неврите слухового нерва.

Описываемые медикаменты обладают некоторыми ограничениями к применению. Чаще всего противопоказаны аминогликозиды (названия которых были приведены выше) при таких патологиях или состояниях:

  • индивидуальной гиперчувствительности;
  • нарушении выделительной функции почек;
  • расстройствах слуха;
  • развитии нейтропенических тяжелых реакций;
  • вестибулярных нарушениях;
  • миастении, ботулизме, паркинсонизме;
  • угнетенном дыхании, ступоре.

Кроме того, не следует применять их для лечения, если в анамнезе больного имелась негативная реакция на любой медикамент из данной группы.

Рассмотрим наиболее востребованные аминогликозиды.

Препарат отличается выраженным бактериостатическим, бактерицидным и противотуберкулезным воздействием на человеческий организм. Он проявляет высокую активность в борьбе со многими грамположительными и грамотрицательными бактериями. Так свидетельствует к препарату «Амикацин» инструкция по применению.

Лекарство не способно всасываться через ЖКТ. Поэтому применяется только внутривенно либо внутримышечно. Наибольшая концентрация активного вещества наблюдается в сыворотке крови через 1 час. Положительный лечебный эффект сохраняется на протяжении 10-12 часов. Благодаря такому свойству инъекции выполняются дважды в сутки.

Когда же рекомендует применять препарат «Амикацин» инструкция по применению? Уколы показаны к назначению при следующих недугах:

  • пневмониях, бронхитах, абсцессах легких;
  • инфекционных заболеваниях брюшины (перитонитах, панкреатитах, холециститах);
  • болезнях мочевыводящих путей (циститах, уретритах, пиелонефритах);
  • патологиях кожи (язвенных поражениях, ожогах, пролежнях, инфицированных ранах);
  • остеомиелитах;
  • менингитах, сепсисе;
  • туберкулезных инфекциях.

Нередко данное средство применяется при осложнениях, спровоцированных хирургическим вмешательством.

Разрешено применение лекарства в педиатрической практике. Этот факт подтверждает к препарату «Амикацин» инструкция по применению. Для детей с первых дней жизни может назначаться данное лекарство.

Дозировки определяются исключительно врачом в зависимости от возраста больного и массы его тела.

Инструкция приводит такие рекомендации:

  1. На 1 кг веса пациента (как взрослого, так и ребенка) должно приходиться по 5 мг лекарства. При данной схеме повторный укол ставят через 8 часов.
  2. Если на 1 кг массы тела берут 7,5 мг медикамента, то интервал между инъекциями составляет 12 часов.
  3. Обратите внимание, как рекомендует применять для новорожденных препарат «Амикацин» инструкция по применению. Для детей, только что появившихся на свет, дозировка вычисляется так: на 1 кг – 7,5 мг. При этом интервал между уколами – 18 часов.
  4. Продолжительность терапии может составлять 7 дней (при в/в вводе) или 7-10 суток (при в/м уколах).

«Нетилмицин»

Данное лекарство по своему антимикробному воздействию аналогично «Амикацину». При этом известны случаи, когда «Нетилмицин» оказывал высокую эффективность в отношении тех микроорганизмов, при которых вышеописанное лекарство было бессильно.

Медикамент обладает существенным преимуществом в сравнении с другими аминогликозидами. Как указывает к лекарству «Нетилмицин» инструкция по применению, препарат обладает меньшей нефро- и ототоксичностью. Медикамент предназначен исключительно для парентерального использования.

«Нетилмицин» инструкция по применению рекомендует назначать:

  • при септицемии, бактериемии,
  • для терапии предполагаемой инфекции, спровоцированной грамотрицательными микробами;
  • при инфекциях дыхательной системы, урогенитального тракта, кожных покровов, связочных аппаратов, остеомиелите;
  • новорожденным в случае серьезных стафилококковых инфекций (сепсисе либо пневмонии);
  • при раневых, предоперационных и внутрибрюшинных инфекциях;
  • в случае риска возникновения послеоперационных осложнений у хирургических пациентов;
  • при инфекционных заболеваниях ЖКТ.

Рекомендуемая доза определяется только врачом. Она может составлять от 4 мг до 7,5. В зависимости от дозировки, состояния больного и его возраста в течение суток рекомендуется 1-2 укола.

«Пенициллин»

Данный медикамент является одним из главных в группе антибиотиков. Он обладает активностью в отношении целого ряда микроорганизмов.

Чувствительны к воздействию «Пенициллина»:

  • стрептококки;
  • гонококки;
  • менингококки;
  • пневмококки;
  • возбудители дифтерии, сибирской язвы, столбняка, газовой гангрены;
  • определенные штаммы стафилококка, протея.

Медики отмечают наиболее эффективное воздействие на организм при внутримышечном вводе. При такой инъекции уже через 30-60 минут наблюдается наибольшая концентрация в крови лекарства «Пенициллин».

Аминогликозиды пенициллинового ряда назначаются в следующих случаях:

  1. Крайне востребованы данные медикаменты в терапии сепсисов. Их рекомендуют для лечения гонококковой, менингококковой, пневмококковой инфекций.
  2. Лекарство «Пенициллин» назначается пациентам, перенесшим хирургические вмешательства, в целях профилактики осложнений.
  3. Средство помогает бороться с гнойным менингитом, абсцессами мозга, гонореей, сикозом, сифилисом. Его рекомендуют при тяжелых ожогах и ранах.
  4. Терапия лекарством «Пенициллин» назначается пациентам, страдающим воспалениями уха, глаз.
  5. Применяется лекарство для терапии очаговой и крупозной пневмонии, холангита, холецистита, септического эндокардита.
  6. Лицам, страдающим ревматизмом, данный медикамент назначается для лечения и профилактики.
  7. Лекарство применяется для новорожденных и грудничков, у которых диагностированы пупочный сепсис, септикопиемия или септико-токсическая болезнь.
  8. Препарат включается в лечение следующих недугов: отитов, скарлатины, дифтерии, гнойного плеврита.

При внутримышечном введении активное вещество медикамента быстро всасывается в кровь. Но спустя 3-4 часа лекарства в организме уже не наблюдается. Именно поэтому, чтобы обеспечить необходимую концентрацию, рекомендуется повторять инъекции через каждые 3-4 часа.

Препараты аминогликозиды: список и основные характеристики действующих веществ

Антибиотики аминогликозидного ряда

Производится в виде мази, раствора для инъекций и таблеток. Медикамент обладает выраженными бактерицидными свойствами. Он обеспечивает губительное воздействие на множество грамотрицательных бактерий, протеи, кампилобактерии, эшерихии, стафилококки, сальмонеллы, клебсиеллы.

Препарат «Гентамицин» (таблетки или раствор), попадая в организм, уничтожает возбудителей инфекции на клеточном уровне. Как любой аминогликозид, он обеспечивает нарушение синтеза белка болезнетворных микроорганизмов. В результате такие бактерии утрачивают способность к дальнейшему размножению и не могут распространяться по организму.

Назначается антибиотик при инфекционных недугах, поражающих различные системы и органы:

  • менингите;
  • перитоните;
  • простатите;
  • гонорее;
  • остеомиелите;
  • цистите;
  • пиелонефрите;
  • эндометрите;
  • эмпиеме плевры;
  • бронхите, воспалении легких;

Препарат «Гентамицин» достаточно востребован в медицине. Он позволяет излечивать пациентов от серьезных инфекций дыхательных и мочевыводящих путей. Данное средство рекомендовано при инфекционных процессах, охватывающих брюшину, кости, мягкие ткани или кожные покровы.

Аминогликозиды не предназначены для самостоятельной терапии. Не забывайте, что подобрать необходимый антибиотик может только квалифицированный доктор. Поэтому не занимайтесь самолечением. Доверьте свое здоровье профессионалам!

Основное клиническое значение аминогликозиды имеют при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями, а также инфекционного эндокардита. Стрептомицин и канамицин используют при лечении туберкулеза. Неомицин как наиболее токсичный среди аминогликозидов применяется только внутрь и местно.

Аминогликозиды обладают потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нервно-мышечную блокаду. Однако учет факторов риска, однократное введение всей суточной дозы, короткие курсы терапии и ТЛМ могут уменьшить степень проявления НР.

Механизм действия

Аминогликозиды оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами. Степень антибактериальной активности аминогликозидов зависит от их максимальной (пиковой) концентрации в сыворотке крови. При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении некоторых грамотрицательных и грамположительных аэробных микроорганизмов.

Спектр активности

Для аминогликозидов II и III поколения характерна дозозависимая бактерицидная активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), а также неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.).

Аминогликозиды активны в отношении стафилококков, кроме MRSA. Стрептомицин и канамицин действуют на M.tuberculosis, в то время как амикацин более активен в отношении M.avium и других атипичных микобактерий. Стрептомицин и гентамицин действуют на энтерококки. Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза.

Аминогликозиды неактивны в отношении S.pneumoniae, S.maltophilia, B.cepacia, анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.). Более того, резистентность S.pneumoniae, S.maltophilia и B.cepacia к аминогликозидам может быть использована при идентификации этих микроорганизмов.

Несмотря на то, что аминогликозиды in vitro активны в отношении гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена.

Фармакокинетика

При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются, поэтому применяются парентерально (кроме неомицина). После в/м введения всасываются быстро и полностью. Пиковые концентрации развиваются через 30 мин после окончания в/в инфузии и через 0,5-1,5 ч после в/м введения.

Пиковые концентрации аминогликозидов варьируют у различных пациентов, поскольку зависят от объема распределения. Объем распределения, в свою очередь, зависит от массы тела, объема жидкости и жировой ткани, состояния пациента. Например, у пациентов с обширными ожогами, асцитом объем распределения аминогликозидов повышен. Наоборот, при дегидратации или мышечной дистрофии он уменьшается.

Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости. Способны создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе).

Аминогликозиды не метаболизируются, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии пациента. У больных с лихорадкой она может увеличиваться, при понижении функции почек значительно замедляется.

У людей пожилого возраста в результате уменьшения клубочковой фильтрации экскреция также может замедляться. Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек составляет 2-4 ч, у новорожденных — 5-8 ч, у детей — 2,5-4 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более.

Почки: нефротоксический эффект может проявляться повышенной жаждой, значительным увеличением или уменьшением количества мочи, понижением клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, циклоспорин).

Ототоксичность: понижение слуха, шум, звон или ощущение «заложенности» в ушах. Факторы риска: пожилой возраст, исходное нарушение слуха, большие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других ототоксичных препаратов. Меры профилактики: контроль слуховой функции, включая проведение аудиометрии.

Вестибулотоксичность: нарушение координации движений, головокружение. Факторы риска: пожилой возраст, исходные вестибулярные расстройства, высокие дозы, длительные курсы лечения. Меры профилактики: контроль функции вестибулярного аппарата, включая проведение специальных проб.

Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), одновременное применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Меры помощи: в/в введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов.

Антибиотики аминогликозидного ряда

Нервная система: головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление ощущения жжения, онемения или парестезий в области лица и полости рта.

Аллергические реакции (сыпь и др.) встречаются редко.

Местные реакции (флебит при в/в введении) отмечаются редко.

Посттравматические и послеоперационные менингиты.

Аминогликозиды – это антибиотики полусинтетического или природного происхождения. Они оказывают бактерицидное действие и уничтожают чувствительные к ним патогенные микроорганизмы. Терапевтическая эффективность аминогликозидов выше, чем у бета-лактамных антибиотиков. В клинической практике их применяют в лечении тяжелых инфекций, сопровождающихся ингибированием иммунитета.

Аминогликозиды хорошо переносятся организмом, не провоцируя появление аллергии, однако они обладают высокой степенью токсичности. Аминогликозиды вызывают гибель патогенов лишь в аэробных условиях, они малоэффективны по отношению к анаэробным бактериям. Данная группа насчитывает несколько полусинтетических и около десятка природных антибиотиков, производимых из актиномицетов.

Нетилмицин

Медицинским показанием для применения аминогликозидов является этиотропная терапия инфекционных процессов различной локализации в организме, вызванных чувствительными к данным антибиотикам микроорганизмами:

  • Воспаление эндокарда (эндокардит).
  • Гнойное поражение мягких тканей различной локализации.
  • Воспаление оболочек головного мозга (менингит), в том числе послеоперационного или посттравматического Аминогликозид гентамиципроисхождения.
  • Нозокомиальная пневмония (воспаление легких), которая развилась у пациентов во время пребывания в медицинском стационаре.
  • Пиелонефрит – гнойно-воспалительное поражение почек.
  • Инфекционные процессы в органах и тканях области малого таза, включая поражение структур урогенитального тракта.
  • Интраабдоминальные (локализующиеся в области живота) инфекции.
  • Сепсис (заражение крови) неустановленного происхождения, при этом препарат используется в качестве дополнительного компонента комплексной терапии.
  • Лихорадка (длительное повышение температуры) неустановленного происхождения, сопровождающаяся снижением количества нейтрофилов.
  • Остеомиелит – гнойное воспаление кости, преимущественно посттравматического и послеоперационного происхождения.
  • Гнойный артрит – инфекционное поражение одного или нескольких суставов.
  • Инфекционные процессы, локализующиеся в глазах и их придатках (препарат используется в лекарственных формах для локального применения).
  • Специфические инфекции – туляремия, туберкулез, бруцеллез, чума.

Антибиотики аминогликозидного ряда

Также антибиотики группы аминогликозиды могут использоваться для профилактики инфекционных осложнений перед и после выполнения хирургических вмешательств, травматических манипуляций, включая лечебные или диагностические процедуры.

Оцените статью
Все про антибиотики
Adblock detector